抗病毒核苷氨基磷酸酯及其药物组合和用途

摘要

本发明提供了一种抗病毒核苷氨基磷酸酯及其药物组合和用途，核苷类氨基磷酸酯化合物是核苷以磷氧键连接磷酸酯，结构如通式a、a1、a2、b、b1和b2所描述的核苷氨基磷酸酯化合物、其立体异构体、其药学可接受的盐、水合物、溶剂化物或结晶。本发明提供的新型核苷氨基磷酸酯在抗丙肝活性方面显著优越于临床应用的索非布韦，在糖环上，氯原子取代氟原子，在所测细胞系中显示显著降低了细胞毒性。通过对碱基、糖环和前药部分系统的改造和优化，部分合成化合物的抗丙肝活性高于索非布韦2‑10倍，同时，在代谢关键部位的优化，合成化合物在血浆中显示比索非布韦更强的代谢稳定性和化学稳定性。

主权项

一种核苷氨基磷酸酯化合物，其特征在于：核苷氨基磷酸酯化合物以磷氧键连接核苷和磷酸前药片段，结构如通式a、a1、a2及b、b1、b2所示:其中，R₁选自C_1‑6烷基、C_3‑6环烷基、苄基、氘代的C_1‑6烷基、氘代的C_3‑6环烷基或氘代的苄基；R₂选自任意取代的苯基、联苯基、杂芳基或萘基；或者，R₂为氘代的任意取代苯基、联苯基、杂芳基或萘基；所述任意取代的苯基、联苯基、杂芳基或萘基的取代基选自卤素、叠氮、氰基、炔基、C_1‑4烷基、C_3‑4环烷基或C_1‑4烷氧基；R₃选自各种天然或非天然氨基酸酰基、C2‑C10羧酸酰基、多肽酰基或者氢；R₄、R₅、R₆、R₇、R₈、R₉和R₁₀独立选自氢或氘原子；R₁₁选自甲基,或者氘代的甲基:CD₃、CHD₂或CH₂D。