一种由青霉素钾制备阿莫西林和苯乙酸的方法

摘要

本发明及一种由青霉素钾制备阿莫西林和苯乙酸的方法，属于制药技术领域。本发明所述方法，青霉素钾在青霉素酰化酶的作用下裂解为6‑APA和苯乙酸，将该裂解液用二氯甲烷萃取，使得6‑APA与苯乙酸分离。萃取水相加入氨水，将料液pH调为中性，脱除二氯甲烷，所得的料液进行纳滤浓缩，浓缩液与D‑对羟基苯甘氨酸甲酯在阿莫西林合成酶的作用下合成阿莫西林。裂解液萃取所得的二氯甲烷相碱化，得到苯乙酸钠水溶液，苯乙酸钠水溶液经过氧化、脱色、结晶、抽滤、洗涤和干燥得到苯乙酸。裂解液中有色杂质较少，阿莫西林收率高、产品质量好，同时回收产品质量合格的苯乙酸，易于在生产上得到应用。

主权项

一种由青霉素钾制备阿莫西林和苯乙酸的方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)青霉素钾裂解称取9kg青霉素钾，加入一定量的纯化水，使得青霉素钾的浓度为7‑12％，然后加入一定量的青霉素G酰化酶，酶活为150‑160u/g，加酶量为0.11Mu/十亿青霉素效价；开启搅拌，向料液中加入2.5‑3.5mol/L氨水，控制料液的pH为7.80‑8.50，控制反应温度为27‑35℃；在不加氨水的条件下，料液的pH在5‑10min内保持不变，停止反应，将料液与青霉素G酰化酶分离，得到裂解液；(2)萃取将步骤(1)所得裂解液进行降温，当温度降至2‑10℃，向裂解液中加入二氯甲烷，二氯甲烷的温度低于5℃，二氯甲烷的加入体积量为裂解液体积的1/3‑1/2，搅拌条件下，加入质量浓度为20‑30％盐酸，调节料液的pH为0.8‑1.5，搅拌5min，静止分相，分出二氯甲烷相，该二氯甲烷相用于回收苯乙酸；对所得水相中加入二氯甲烷，二氯甲烷的温度低于5℃，二氯甲烷的加入体积量为裂解液体积的1/3‑1/2，进行二次萃取和三次萃取，最终得到含有6‑APA的萃取水相，并合并二氯甲烷相；(3)制备阿莫西林(3‑a)碱化向步骤(2)所得萃取水相中加入质量浓度为10‑20％氨水，调节料液的pH为6.5‑7.5；(3‑b)脱溶媒在室温条件下，减压脱除步骤(3‑a)所得碱化萃取水相中残留的二氯甲烷，真空度≥0.085MPa，脱除15‑30min；(3‑c)纳滤浓缩将步骤(3‑b)所得的脱溶媒6‑APA溶液进行纳滤浓缩，进膜压力≤3.0MPa，料液温度为5‑20℃，浓缩倍数为2.0‑2.5倍，纳滤膜的截留分子量为200，得6‑APA纳滤浓缩液，备用；(3‑d)酶合成取1L步骤(3‑c)所得6‑APA纳滤浓缩液，向其中加入一定量的D‑对羟基苯甘氨酸甲酯，所加D‑对羟基苯甘氨酸甲酯与6‑APA的摩尔比为1.02；将该混合物投入到装有阿莫西林合成酶的反应罐中，反应罐投入阿莫西林合成酶的重量为6‑APA重量的1.0‑1.8倍；开启搅拌，控制料液温度为15‑21℃，用质量浓度为6‑10％氨水和质量浓度为10‑20％盐酸控制料液的pH为6.10‑6.40，反应过程中检测料液中6‑APA的浓度，当6‑APA的浓度低于1.0g/L时，停止反应，将料液与酶进行分离，得到阿莫西林粗品；(3‑e)酸化溶解在搅拌下，向阿莫西林粗品中加入质量浓度为20‑30％盐酸，使阿莫西林完全溶解，料液pH为0.8‑1.2，过滤；(3‑f)结晶在降温条件下，向阿莫西林溶解液中加入质量浓度为6‑10％氨水，控制料液pH为4.8‑5.2，在降温的条件下养晶90‑120min；(3‑g)抽滤、洗涤和干燥对阿莫西林结晶液进行抽滤，分别用纯化水和丙酮进行洗涤，然后将阿莫西林湿粉置于真空干燥箱中进行干燥，温度为40‑60℃，真空度≥0.085MPa，干燥结束后，得到阿莫西林干粉；(4)制备苯乙酸(4‑a)碱化取1L步骤(2)所得二氯甲烷相，搅拌条件下加入质量浓度为7‑15％氢氧化钠溶液，调节料液的pH为7.0‑9.0，搅拌5min，静置分相，分出二氯甲烷，得到苯乙酸钠水溶液；(4‑b)氧化和脱色向(4‑a)所得的苯乙酸钠水溶液中加入一定量的质量浓度为30％双氧水，搅拌30‑60min，然后加入一定量的活性炭，搅拌30‑60min，抽滤，得到经氧化和脱色的苯乙酸钠水溶液；(4‑c)结晶降温和搅拌下，向步骤(4‑b)所得的经氧化和脱色的苯乙酸钠水溶液中加入浓硫酸，调节料液的pH为2.0，在降温条件下，养晶60‑90min，得苯乙酸结晶液；(4‑d)抽滤、洗涤和干燥对(4‑c)所得苯乙酸结晶液进行抽滤，用冷水进行洗涤，将苯乙酸湿粉置于鼓风干燥箱中进行干燥，温度为45℃，干燥结束后，得到苯乙酸干粉。