长效二肽基肽酶-IV抑制剂、用途及其中间体的制备方法

摘要

本发明涉及长效二肽基肽酶‑IV抑制剂、用途及其中间体的制备方法，具体地，本发明涉及以下通式（1）所示的化合物及其制备方法、所述化合物在治疗和预防包括糖尿病、尤其是II型糖尿病的DPP‑4相关疾病中的应用，以及含有所述通式(1)化合物的药物组合物和药物制剂，通式中各符号的定义与说明书中的相同。

主权项

下述通式（1）表示的化合物，其药学上可接受的盐或酯、溶剂化物、水合物、异构体、晶型或其前药，式中，A环为不饱和环，且A₁和A₂以单键连接；A₁、A₂、A₃、A₄以及A₅各自独立地选自碳或氮,且A₁、A₂、A₃、A₄和A₅中至少2个为碳；R₁和R₂各自独立地与A₃、A₄或A₅结合，且独立地选自氢原子、氰基、硝基、‑S(=O)₂R₃、‑R₄‑COOH、‑R₄COOR₅、任选被选自取代基组a的基团取代的巯基、任选被选自取代基组a的基团取代的氨基、任选被选自取代基组a的基团取代的亚磺酰基、任选被选自取代基组a的基团取代的C1‑6烷基、任选被选自取代基组a的基团取代的C1‑6烷氧基、任选被选自取代基组a的基团取代的C2‑6烷酰基、任选被选自取代基组a的基团取代的C3‑8环烷基、任选被选自取代基组a的基团取代的C6‑10芳基、任选被选自取代基组a的基团取代的5‑11元杂环基、或‑R₈(C=O)‑N R₆R₇；其中R₃选自羟基、任选被选自取代基组a的基团取代的烷基、任选被选自取代基组a的基团取代的环烷基、任选被选自取代基组a的基团取代的氨基、任选被选自取代基组a的基团取代的氨基C2‑6烷酰基、任选被选自取代基组a的基团取代的氨基羰基氨基、任选被选自取代基组a的基团取代的C6‑10芳基、任选被选自取代基组a的基团取代的5‑11元杂环基；R₄为单键或C1‑6亚烷基、C2‑6亚烯基、或C2‑6亚炔基；R₅为氨基、C1‑6烷基、C2‑6烯基、或C2‑6炔基；R₆和R₇各自独立地为氢、羟基、任选被选自取代基组a的基团取代的C1‑6烷基、任选被选自取代基组a的基团取代的C3‑8环烷基、任选被选自取代基组a的基团取代的氨基；R₈为单键、C1‑6亚烷基、C2‑6亚烯基、或C2‑6亚炔基，前提是当A₁、A₂、A₃和A₄中的2个为氮时，如果R₁和R₂中的一方为氢原子，则R₁和R₂中的另一方不为氢原子和被卤素原子取代的烷基；Ar是任选被1～5个选自取代基组a的基团取代的C6‑10芳基；取代基组a：由C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、卤化的C1‑6烷基、卤素、‑CN、NHOH、‑OH、‑O‑C1‑6烷基、‑NH‑C1‑6烷基、‑N(C1‑6烷基)₂、‑NH₂、‑C(=NH)‑NH‑CH₃、‑C(=NH)‑N(CH₃) ₂、‑C(=NH)‑NH ₂、‑C(=NH)‑NH ₂、‑C(O)NH₂、‑C(O)NH‑C1‑6烷基、‑C(O)N(C1‑6烷基)₂、 ‑NHC(O)‑C1‑6烷基、‑NHC(O)‑C3‑8环烷基、‑N(C1‑6烷基)C(O)H、‑N(C1‑6烷基)C(O)‑C1‑6烷基、‑NHC(O)NH₂组成。