作为BET蛋白抑制剂的1H‑吡咯并[2,3‑c]吡啶‑7(6H)‑酮和吡唑并[3,4‑c]吡啶‑7(6H)‑酮

摘要

本发明涉及经取代的吡咯并吡啶酮和经取代的吡唑并吡啶酮，其为诸如BRD2、BRD3、BRD4和BRD‑t的BET蛋白的抑制剂且适用于治疗诸如癌症的疾病。

主权项

一种式I化合物：或其药学上可接受的盐，其中：X为C＝O或CR⁸R⁹；Y为O、S或NR¹⁰；Z为CH或N；R¹和R²各自独立地选自H、卤基、C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_1‑6卤代烷基、Cy¹、CN、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、OC(O)R^b1、OC(O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)R^b1、NR^c1C(O)OR^a1、NR^c1C(O)NR^c1R^d1、C(＝NR^e1)R^b1、C(＝NR^e1)NR^c1R^d1、NR^c1C(＝NR^e1)NR^c1R^d1、NR^c1S(O)R^b1、NR^c1S(O)₂R^b1、NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1、S(O)R^b1、S(O)NR^c1R^d1、S(O)₂R^b1和S(O)₂NR^c1R^d1；其中所述C_1‑6烷基、C_2‑6烯基和C_2‑6炔基各自任选地经1、2、3、4或5个独立地选自R^A的取代基取代；或R¹和R²与其所连接的碳原子一起形成C_3‑10环烷基或4至10元杂环烷基，各自任选地经1、2或3个独立地选自R^A的取代基取代；R³为H或任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代的C_1‑6烷基：卤基、Cy、CN、NO₂、OR^a2、SR^a2、C(O)R^b2、C(O)NR^c2R^d2、C(O)OR^a2、OC(O)R^b2、OC(O)NR^c2R^d2、C(＝NR^e2)NR^c2R^d2、NR^c2C(＝NR^e2)NR^c2R^d2、NR^c2R^d2、NR^c2C(O)R^b2、NR^c2C(O)OR^a2、NR^c2C(O)NR^c2R^d2、NR^c2S(O)R^b2、NR^c2S(O)₂R^b2、NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2、S(O)R^b2、S(O)NR^c2R^d2、S(O)₂R^b2和S(O)₂NR^c2R^d2；R⁴为H、卤基、C_1‑4烷基、C_2‑4烯基、C_2‑4炔基、C_1‑4卤代烷基、CN、OR^a3、SR^a3、C(O)R^b3、C(O)NR^c3R^d3、C(O)OR^a3、OC(O)R^b3、OC(O)NR^c3R^d3、NR^c3R^d3、NR^c3C(O)R^b3、NR^c3C(O)OR^a3、NR^c3C(O)NR^c3R^d3、C(＝NR^e3)R^b3、C(＝NR^e3)NR^c3R^d3、NR^c3C(＝NR^e3)NR^c3R^d3、NR^c3S(O)R^b3、NR^c3S(O)₂R^b3、NR^c3S(O)₂NR^c3R^d3、S(O)R^b3、S(O)NR^c3R^d3、S(O)₂R^b3或S(O)₂NR^c3R^d3；R⁵为H、卤基、C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_1‑6卤代烷基、Cy²、CN、NO₂、OR^a4、SR^a4、C(O)R^b4、C(O)NR^c4R^d4、C(O)OR^a4、OC(O)R^b4、OC(O)NR^c4R^d4、NR^c4R^d4、NR^c4C(O)R^b4、NR^c4C(O)OR^a4、NR^c4C(O)NR^c4R^d4、C(＝NR^e4)R^b4、C(＝NR^e4)NR^c4R^d4、NR^c4C(＝NR^e4)NR^c4R^d4、NR^c4S(O)R^b4、NR^c4S(O)₂R^b4、NR^c4S(O)₂NR^c4R^d4、S(O)R^b4、S(O)NR^c4R^d4、S(O)₂R^b4或S(O)₂NR^c4R^d4；其中所述C_1‑6烷基、C_2‑6烯基和C_2‑6炔基各自任选地经1、2、3、4或5个独立地选自R^B的取代基取代；R⁶为H、卤基、C_1‑4烷基、C_1‑4卤代烷基、C_1‑4烷氧基、CN或OH；R⁷为H或C_1‑4烷基；R⁸和R⁹各自独立地选自H、卤基、C_1‑4烷基和C_1‑4卤代烷基；R¹⁰为H或C_1‑4烷基；各R^A独立地选自Cy¹、卤基、CN、NO₂、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、OC(O)R^b1、OC(O)NR^c1R^d1、C(＝NR^e1)NR^c1R^d1、NR^c1C(＝NR^e1)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)R^b1、NR^c1C(O)OR^a1、NR^c1C(O)NR^c1R^d1、NR^c1S(O)R^b1、NR^c1S(O)₂R^b1、NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1、S(O)R^b1、S(O)NR^c1R^d1、S(O)₂R^b1和S(O)₂NR^c1R^d1；各R^B独立地选自Cy²、卤基、CN、NO₂、OR^a4、SR^a4、C(O)R^b4、C(O)NR^c4R^d4、C(O)OR^a4、OC(O)R^b4、OC(O)NR^c4R^d4、C(＝NR^e4)NR^c4R^d4、NR^c4C(＝NR^e4)NR^c4R^d4、NR^c4R^d4、NR^c4C(O)R^b4、NR^c4C(O)OR^a4、NR^c4C(O)NR^c4R^d4、NR^c4S(O)R^b4、NR^c4S(O)₂R^b4、NR^c4S(O)₂NR^c4R^d4、S(O)R^b4、S(O)NR^c4R^d4、S(O)₂R^b4和S(O)₂NR^c4R^d4；各Cy独立地选自C_6‑10芳基、C_3‑10环烷基、5至10元杂芳基和4至10元杂环烷基，各基团任选地经1、2、3、4或5个独立地选自R^C的取代基取代；各R^C独立地选自卤基、C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_1‑6卤代烷基、C_6‑10芳基、C_3‑10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、CN、OR^a2、SR^a2、C(O)R^b2、C(O)NR^c2R^d2、C(O)OR^a2、OC(O)R^b2、OC(O)NR^c2R^d2、NR^c2R^d2、NR^c2C(O)R^b2、NR^c2C(O)OR^a2、NR^c2C(O)NR^c2R^d2、C(＝NR^e2)R^b2、C(＝NR^e2)NR^c2R^d2、NR^c2C(＝NR^e2)NR^c2R^d2、NR^c2S(O)R^b2、NR^c2S(O)₂R^b2、NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2、S(O)R^b2、S(O)NR^c2R^d2、S(O)₂R^b2和S(O)₂NR^c2R^d2；其中所述C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_6‑10芳基、C_3‑10环烷基、5至10元杂芳基和4至10元杂环烷基各自任选地经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C_1‑4烷基、C_1‑4卤代烷基、CN、OR^a2、SR^a2、C(O)R^b2、C(O)NR^c2R^d2、C(O)OR^a2、OC(O)R^b2、OC(O)NR^c2R^d2、NR^c2R^d2、NR^c2C(O)R^b2、NR^c2C(O)OR^a2、NR^c2C(O)NR^c2R^d2、C(＝NR^e2)R^b2、C(＝NR^e2)NR^c2R^d2、NR^c2C(＝NR^e2)NR^c2R^d2、NR^c2S(O)R^b2、NR^c2S(O)₂R^b2、NR^c2S(O)₂NR^c2R^d2、S(O)R^b2、S(O)NR^c2R^d2、S(O)₂R^b2和S(O)₂NR^c2R^d2；各Cy¹独立地选自C_6‑10芳基、C_3‑10环烷基、5至10元杂芳基和4至10元杂环烷基，各基团任选地经1、2、3、4或5个独立地选自R^D的取代基取代；各R^D独立地选自卤基、C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_1‑6卤代烷基、C_6‑10芳基、C_3‑10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、CN、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、OC(O)R^b1、OC(O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)R^b1、NR^c1C(O)OR^a1、NR^c1C(O)NR^c1R^d1、C(＝NR^e1)R^b1、C(＝NR^e1)NR^c1R^d1、NR^c1C(＝NR^e1)NR^c1R^d1、NR^c1S(O)R^b1、NR^c1S(O)₂R^b1、NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1、S(O)R^b1、S(O)NR^c1R^d1、S(O)₂R^b1和S(O)₂NR^c1R^d1；其中所述C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_6‑10芳基、C_3‑10环烷基、5至10元杂芳基和4至10元杂环烷基各自任选地经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C_1‑4烷基、C_1‑4卤代烷基、CN、OR^a1、SR^a1、C(O)R^b1、C(O)NR^c1R^d1、C(O)OR^a1、OC(O)R^b1、OC(O)NR^c1R^d1、NR^c1R^d1、NR^c1C(O)R^b1、NR^c1C(O)OR^a1、NR^c1C(O)NR^c1R^d1、C(＝NR^e1)R^b1、C(＝NR^e1)NR^c1R^d1、NR^c1C(＝NR^e1)NR^c1R^d1、NR^c1S(O)R^b1、NR^c1S(O)₂R^b1、NR^c1S(O)₂NR^c1R^d1、S(O)R^b1、S(O)NR^c1R^d1、S(O)₂R^b1和S(O)₂NR^c1R^d1；各Cy²独立地选自C_6‑10芳基、C_3‑10环烷基、5至10元杂芳基和4至10元杂环烷基，各基团任选地经1、2、3、4或5个独立地选自R^E的取代基取代；各R^E独立地选自卤基、C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_1‑6卤代烷基、C_6‑10芳基、C_3‑10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、CN、OR^a4、SR^a4、C(O)R^b4、C(O)NR^c4R^d4、C(O)OR^a4、OC(O)R^b4、OC(O)NR^c4R^d4、NR^c4R^d4、NR^c4C(O)R^b4、NR^c4C(O)OR^a4、NR^c4C(O)NR^c4R^d4、C(＝NR^e4)R^b4、C(＝NR^e4)NR^c4R^d4、NR^c4C(＝NR^e4)NR^c4R^d4、NR^c4S(O)R^b4、NR^c4S(O)₂R^b4、NR^c4S(O)₂NR^c4R^d4、S(O)R^b4、S(O)NR^c4R^d4、S(O)₂R^b4和S(O)₂NR^c4R^d4；其中所述C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_6‑10芳基、C_3‑10环烷基、5至10元杂芳基和4至10元杂环烷基各自任选地经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：卤基、C_1‑4烷基、C_1‑4卤代烷基、CN、OR^a4、SR^a4、C(O)R^b4、C(O)NR^c4R^d4、C(O)OR^a4、OC(O)R^b4、OC(O)NR^c4R^d4、NR^c4R^d4、NR^c4C(O)R^b4、NR^c4C(O)OR^a4、NR^c4C(O)NR^c4R^d4、C(＝NR^e4)R^b4、C(＝NR^e4)NR^c4R^d4、NR^c4C(＝NR^e4)NR^c4R^d4、NR^c4S(O)R^b4、NR^c4S(O)₂R^b4、NR^c4S(O)₂NR^c4R^d4、S(O)R^b4、S(O)NR^c4R^d4、S(O)₂R^b4和S(O)₂NR^c4R^d4；各R^a1、R^b1、R^c1和R^d1独立地选自H、C_1‑6烷基、C_1‑4卤代烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_6‑10芳基、C_3‑10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C_6‑10芳基‑C_1‑4烷基、C_3‑10环烷基‑C_1‑4烷基、(5至10元杂芳基)‑C_1‑4烷基和(4至10元杂环烷基)‑C_1‑4烷基，其中所述C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_6‑10芳基、C_3‑10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C_6‑10芳基‑C_1‑4烷基、C_3‑10环烷基‑C_1‑4烷基、(5至10元杂芳基)‑C_1‑4烷基和(4至10元杂环烷基)‑C_1‑4烷基各自任选地经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：C_1‑4烷基、C_1‑4卤代烷基、卤基、CN、OR^a5、SR^a5、C(O)R^b5、C(O)NR^c5R^d5、C(O)OR^a5、OC(O)R^b5、OC(O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(O)R^b5、NR^c5C(O)NR^c5R^d5、NR^c5C(O)OR^a5、C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、NR^c5C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、S(O)R^b5、S(O)NR^c5R^d5、S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5和S(O)₂NR^c5R^d5；或任何R^c1和R^d1与其所连接的N原子一起形成4‑、5‑、6‑或7‑元杂环烷基，所述杂环烷基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C_1‑6烷基、C_3‑7环烷基、4至7元杂环烷基、C_6‑10芳基、5至6元杂芳基、C_1‑6卤代烷基、卤基、CN、OR^a5、SR^a5、C(O)R^b5、C(O)NR^c5R^d5、C(O)OR^a5、OC(O)R^b5、OC(O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(O)R^b5、NR^c5C(O)NR^c5R^d5、NR^c5C(O)OR^a5、C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、NR^c5C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、S(O)R^b5、S(O)NR^c5R^d5、S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5和S(O)₂NR^c5R^d5，其中所述C_1‑6烷基、C_3‑7环烷基、4至7元杂环烷基、C_6‑10芳基和5至6元杂芳基各自任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、OR^a5、SR^a5、C(O)R^b5、C(O)NR^c5R^d5、C(O)OR^a5、OC(O)R^b5、OC(O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(O)R^b5、NR^c5C(O)NR^c5R^d5、NR^c5C(O)OR^a5、C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、NR^c5C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、S(O)R^b5、S(O)NR^c5R^d5、S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5和S(O)₂NR^c5R^d5；各R^a2、R^b2、R^c2和R^d2独立地选自H、C_1‑6烷基、C_1‑4卤代烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_6‑10芳基、C_3‑10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C_6‑10芳基‑C_1‑4烷基、C_3‑10环烷基‑C_1‑4烷基、(5至10元杂芳基)‑C_1‑4烷基和(4至10元杂环烷基)‑C_1‑4烷基，其中所述C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_6‑10芳基、C_3‑10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C_6‑10芳基‑C_1‑4烷基、C_3‑10环烷基‑C_1‑4烷基、(5至10元杂芳基)‑C_1‑4烷基和(4至10元杂环烷基)‑C_1‑4烷基各自任选地经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：C_1‑4烷基、C_1‑4卤代烷基、卤基、CN、OR^a5、SR^a5、C(O)R^b5、C(O)NR^c5R^d5、C(O)OR^a5、OC(O)R^b5、OC(O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(O)R^b5、NR^c5C(O)NR^c5R^d5、NR^c5C(O)OR^a5、C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、NR^c5C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、S(O)R^b5、S(O)NR^c5R^d5、S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5和S(O)₂NR^c5R^d5；或任何R^c2和R^d2与其所连接的N原子一起形成4‑、5‑、6‑或7‑元杂环烷基，所述杂环烷基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C_1‑6烷基、C_3‑7环烷基、4至7元杂环烷基、C_6‑10芳基、5至6元杂芳基、C_1‑6卤代烷基、卤基、CN、OR^a5、SR^a5、C(O)R^b5、C(O)NR^c5R^d5、C(O)OR^a5、OC(O)R^b5、OC(O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(O)R^b5、NR^c5C(O)NR^c5R^d5、NR^c5C(O)OR^a5、C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、NR^c5C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、S(O)R^b5、S(O)NR^c5R^d5、S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5和S(O)₂NR^c5R^d5，其中所述C_1‑6烷基、C_3‑7环烷基、4至7元杂环烷基、C_6‑10芳基和5至6元杂芳基各自任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、OR^a5、SR^a5、C(O)R^b5、C(O)NR^c5R^d5、C(O)OR^a5、OC(O)R^b5、OC(O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(O)R^b5、NR^c5C(O)NR^c5R^d5、NR^c5C(O)OR^a5、C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、NR^c5C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、S(O)R^b5、S(O)NR^c5R^d5、S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5和S(O)₂NR^c5R^d5；各R^a3、R^b3、R^c3和R^d3独立地选自H和C_1‑4烷基；各R^a4、R^b4、R^c4和R^d4独立地选自H、C_1‑6烷基、C_1‑4卤代烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_6‑10芳基、C_3‑10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C_6‑10芳基‑C_1‑4烷基、C_3‑10环烷基‑C_1‑4烷基、(5至10元杂芳基)‑C_1‑4烷基和(4至10元杂环烷基)‑C_1‑4烷基，其中所述C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_6‑10芳基、C_3‑10环烷基、5至10元杂芳基、4至10元杂环烷基、C_6‑10芳基‑C_1‑4烷基、C_3‑10环烷基‑C_1‑4烷基、(5至10元杂芳基)‑C_1‑4烷基和(4至10元杂环烷基)‑C_1‑4烷基各自任选地经1、2、3、4或5个独立地选自以下的取代基取代：C_1‑4烷基、C_1‑4卤代烷基、卤基、CN、OR^a5、SR^a5、C(O)R^b5、C(O)NR^c5R^d5、C(O)OR^a5、OC(O)R^b5、OC(O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(O)R^b5、NR^c5C(O)NR^c5R^d5、NR^c5C(O)OR^a5、C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、NR^c5C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、S(O)R^b5、S(O)NR^c5R^d5、S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5和S(O)₂NR^c5R^d5；或任何R^c4和R^d4与其所连接的N原子一起形成4‑、5‑、6‑或7‑元杂环烷基，所述杂环烷基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：C_1‑6烷基、C_3‑7环烷基、4至7元杂环烷基、C_6‑10芳基、5至6元杂芳基、C_1‑6卤代烷基、卤基、CN、OR^a5、SR^a5、C(O)R^b5、C(O)NR^c5R^d5、C(O)OR^a5、OC(O)R^b5、OC(O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(O)R^b5、NR^c5C(O)NR^c5R^d5、NR^c5C(O)OR^a5、C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、NR^c5C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、S(O)R^b5、S(O)NR^c5R^d5、S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5和S(O)₂NR^c5R^d5，其中所述C_1‑6烷基、C_3‑7环烷基、4至7元杂环烷基、C_6‑10芳基和5至6元杂芳基各自任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤基、CN、OR^a5、SR^a5、C(O)R^b5、C(O)NR^c5R^d5、C(O)OR^a5、OC(O)R^b5、OC(O)NR^c5R^d5、NR^c5R^d5、NR^c5C(O)R^b5、NR^c5C(O)NR^c5R^d5、NR^c5C(O)OR^a5、C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、NR^c5C(＝NR^e5)NR^c5R^d5、S(O)R^b5、S(O)NR^c5R^d5、S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂R^b5、NR^c5S(O)₂NR^c5R^d5和S(O)₂NR^c5R^d5；各R^a5、R^b5、R^c5和R^d5独立地选自H、C_1‑4烷基、C_1‑4卤代烷基、C_2‑4烯基和C_2‑4炔基，其中所述C_1‑4烷基、C_2‑4烯基和C_2‑4炔基各自任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、CN、氨基、卤基、C_1‑4烷基、C_1‑4烷氧基、C_1‑4烷硫基、C_1‑4烷氨基、二(C_1‑4烷基)氨基、C_1‑4卤代烷基和C_1‑4卤代烷氧基；或任何R^c5和R^d5与其所连接的N原子一起形成4‑、5‑、6‑或7‑元杂环烷基，所述杂环烷基任选地经1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：OH、CN、氨基、卤基、C_1‑6烷基、C_1‑4烷氧基、C_1‑4烷硫基、C_1‑4烷氨基、二(C_1‑4烷基)氨基、C_1‑4卤代烷基和C_1‑4卤代烷氧基；且各R^e1、R^e2、R^e3、R^e4和R^e5独立地选自H、C_1‑4烷基和CN。