中性内肽酶抑制剂中间体和其制备方法

摘要

公开了生产中性内肽酶(NEP)抑制剂或其前药的中间体，和其制备方法。特定地，所述NEP抑制剂包括γ‑氨基‑δ‑联苯‑α‑甲基烷酸或酸酯主链，如N‑(3‑羧基‑1‑氧代丙基)‑(4S)‑(对苯基苯甲基)‑4‑氨基‑(2R)‑甲基丁酸乙酯或其盐。

主权项

一种制备式(1)化合物或其盐的方法，其中R1是氢或氮保护基团，所述氮保护基团选自C₁‑C₆‑烷氧羰基，C₆‑C₁₀‑芳基羰基，任选被苯基单取代的C₂‑C₄‑烯基，任选被苯基或吡咯烷基单取代的C₁‑C₄‑烷基，其中所述苯环未被取代或被C₁‑C₇‑烷氧基取代；所述方法包括以下步骤：(i)制备式(4)的化合物或其盐，其中R1是氢或氮保护基团，所述氮保护基团选自C₁‑C₆‑烷氧羰基，C₆‑C₁₀‑芳基羰基，任选被苯基单取代的C₂‑C₄‑烯基，任选被苯基或吡咯烷基单取代的C₁‑C₄‑烷基，其中所述苯环未被取代或被C₁‑C₇‑烷氧基取代；和R4选自C₁‑C₇‑烷基、C₆‑C₁₀‑芳基和C₆‑C₁₀‑芳基‑C₁‑C₇‑烷基；具体通过使式(3)的化合物或其盐首先与碱然后与式R4COY的化合物反应，其中R4选自C₁‑C₇‑烷基、C₆‑C₁₀‑芳基和C₆‑C₁₀‑芳基‑C₁‑C₇‑烷基，且Y是卤素或–OR’其中R’选自C₁‑C₇‑烷基、C₆‑C₁₀‑芳基和C₆‑C₁₀‑芳基‑C₁‑C₇‑烷基，以获得式(4)的化合物或其盐，其中R1是氢或氮保护基团，所述氮保护基团选自C₁‑C₆‑烷氧羰基，C₆‑C₁₀‑芳基羰基，任选被苯基单取代的C₂‑C₄‑烯基，任选被苯基或吡咯烷基单取代的C₁‑C₄‑烷基，其中所述苯环未被取代或被C₁‑C₇‑烷氧基取代；和(ii)使获得的式(4)化合物或其盐与碱和甲醛反应，任选存在相转移催化剂，以获得式(1)的化合物或其盐。