尼扎替丁原料药的制备方法

摘要

本发明公开了尼扎替丁原料药的制备方法，包括以下步骤：(1)2‑(N,N‑二甲氨基)‑4‑氯甲基‑4‑羟基‑4,5‑二氢噻唑的制备；(2)2‑(N,N‑二甲氨基)‑4‑噻唑甲醇的制备；(3)2‑(二甲氨基甲基)‑4‑(2‑氨乙基硫甲基)噻唑的制备；(4)尼扎替丁的制备。该制备方法成本低，制备过程简单，收率高，制得的尼扎替丁纯度高。

主权项

尼扎替丁原料药的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)2‑(N,N‑二甲氨基)‑4‑氯甲基‑4‑羟基‑4,5‑二氢噻唑(Ⅲ)的制备N,N‑二甲氨基硫代乙酰胺盐酸盐(Ⅰ)和1,3‑二氯丙酮(Ⅱ)在溶剂和碱存在条件下，置于40‑50℃反应4‑6h，然后再用干燥剂干燥制得式Ⅲ；其中溶剂为甲苯、二甲苯或氯仿；碱为碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾或氢氧化钾；干燥剂为硫酸钠；式Ⅰ、式Ⅱ和碱的重量比为90‑120:90‑105:110‑130；(2)2‑(N,N‑二甲氨基)‑4‑噻唑甲醇(Ⅳ)的制备将式Ⅲ加入水中，然后再滴加浓度为48％的氢氧化钾溶液，反应2‑5h，然后加入硅藻土，抽滤，水相用甲苯萃取5‑6次，然后合并有机相，脱溶制得式Ⅳ；(3)2‑(二甲氨基甲基)‑4‑(2‑氨乙基硫甲基)噻唑(Ⅴ)的制备将式Ⅳ与半胱胺盐酸盐以重量比为100‑120:70‑80混合，然后加入浓度为48％的氢溴酸溶液中，回流反应至原料反应完全，然后再向反应体系中加入氢氧化钾溶液调节体系pH值为12‑13，然后再用甲苯萃取5‑6次，合并有机相后干燥，得式Ⅴ；(4)尼扎替丁(Ⅶ)的制备将式Ⅴ和N‑甲基‑1‑甲硫基‑2‑硝基乙烯胺(Ⅵ)按重量比为95‑115:60‑70混合，以水作为溶剂，于25‑30℃反应至原料反应完全，然后加入活性炭脱色，抽滤，最后加入无水乙醇进行重结晶，得尼扎替丁。