一种(E)‑3α‑羟基‑6‑亚乙基‑7‑酮‑5β‑胆烷‑24‑酸的制备方法

摘要

本发明公开了一种(E)‑3α‑羟基‑6‑亚乙基‑7‑酮‑5β‑胆烷‑24‑酸的制备方法。具体而言，该制备方法包括以下步骤：1）3位醇羟基和7位烯醇羟基的同步保护；2）6位碳碳双键的引入以及保护基的脱除；3）酯中间体的水解以及终产物的重结晶。与现有技术中用于制备(E)‑3α‑羟基‑6‑亚乙基‑7‑酮‑5β‑胆烷‑24‑酸的方法相比，本发明的制备方法具有反应稳定、收率高、副反应少、质量好等优点，具备广阔的开发和应用前景。

主权项

一种(E)‑3α‑羟基‑6‑亚乙基‑7‑酮‑5β‑胆烷‑24‑酸的制备方法，其包括以下步骤：1）3位醇羟基和7位烯醇羟基的同步保护：在搅拌条件下，将3α‑羟基‑7‑酮‑5β‑胆烷‑24‑酸甲酯溶解于2‑甲基四氢呋喃中，加入N,N‑二甲基‑P,P‑二苯基次磷酰胺，冷却至‑25~‑20℃，加入二(三甲基硅基)氨基锂，恒温搅拌1.5~2.5小时，加入叔丁基二苯基氯硅烷，恒温搅拌2~2.5小时，升温至‑5℃，恒温搅拌1.5~2小时，加水搅拌，静置分层，水相加二氯甲烷提取一次，合并有机相，经酸性溶液洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、滤液浓缩，得到3α,7‑二(叔丁基二苯基硅氧基)‑5β‑6‑胆烯‑24‑酸甲酯中间体，其中：所述3α‑羟基‑7‑酮‑5β‑胆烷‑24‑酸甲酯、N,N‑二甲基‑P,P‑二苯基次磷酰胺、二(三甲基硅基)氨基锂、叔丁基二苯基氯硅烷之间的摩尔比为1:0.01~0.05:2~5:2~5；；2）6位碳碳双键的引入以及保护基的脱除：在搅拌条件下，将步骤1）中获得的所述3α,7‑二(叔丁基二苯基硅氧基)‑5β‑6‑胆烯‑24‑酸甲酯中间体中溶解于二氯甲烷中，冷却至‑45~‑40℃，加入乙醛，恒温搅拌1~1.5小时，加入三氟甲磺酸，恒温搅拌反应2~2.5小时，加入四丁基氟化铵水溶液，恒温搅拌1~1.5小时，静置分层，水相加入二氯甲烷提取一次，合并有机相，经无水硫酸钠干燥、过滤、滤液浓缩，得到(E)‑3α‑羟基‑6‑亚乙基‑7‑酮‑5β‑胆烷‑24‑酸甲酯中间体，其中：所述3α,7‑二(叔丁基二苯基硅氧基)‑5β‑6‑胆烯‑24‑酸甲酯中间体、乙醛、三氟甲磺酸、四丁基氟化铵之间的摩尔比为1:1~3:1~3:0.5~1.5；；3）酯中间体的水解以及终产物的重结晶：向步骤2）中获得的(E)‑3α‑羟基‑6‑亚乙基‑7‑酮‑5β‑胆烷‑24‑酸甲酯中间体中加入醇、水和过量的碱，搅拌反应2~3小时，回收醇，加入酸将pH值调节至3，析出结晶，经过滤、水洗、干燥、重结晶，得到(E)‑3α‑羟基‑6‑亚乙基‑7‑酮‑5β‑胆烷‑24‑酸；。