环丙胺类螺(杂)环化合物、其药物组合物及应用

摘要

本发明涉及一种环丙胺类螺(杂)环化合物以及含有相同组分组合物的制备方法和其作为人赖氨酸特异性去甲基化酶(LSD1)抑制剂的用途，该抑制剂为式I所示的环丙胺类螺(杂)环化合物，或其药学上可接受的盐，前药，溶剂化合物，多晶型体，异构体，以及稳定同位素衍生物。本发明涉及的化合物可用于治疗或预防与人赖氨酸特异性去甲基化酶相关的疾病，包括癌症、神经疾病。

主权项

一种如式I所示的化合物、其异构体、前药、稳定的同位素衍生物及药学上可接受的盐；其中，n为0、1、2、3或4；A环为并环基团；所述的并环基团为C_6‑10芳基并C_4‑8环烷基、C_3‑5杂芳基并C_4‑8环烷基、C₆芳基并C_3‑7杂环烷基、或C_3‑5杂芳基并C_3‑7杂环烷基；R选自氢、R₁或‑L₂‑E；R₁选自卤素、‑OH、‑CN、‑NO₂、‑SH、羧基、氨基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷基氨基、C_2‑6炔基、C_2‑6烯基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、‑OR₆、‑OC(O)R₆、‑OC(O)NR₆R_6a、‑C(O)OR₆、‑C(O)R₆、‑C(O)NR₆R_6a、‑N(R₆)C(O)R_6a、‑N(R₆)C(O)NR₆R_6a、‑(CH₂)_rNR₆R_6a、‑N(R₆)SO₂R_6a、‑S(O)_0‑2R₆或‑S(O)₂NR₆R_6a；‑L₂‑E选自‑(CH₂)_m‑E、‑O(CH₂)_m‑E或‑N(R₃)(CH₂)_m‑E；E选自取代或未取代的芳基、或取代或未取代的杂芳基；当E被取代时，可被一个或多个R₁取代在任意位置；R₃选自氢、烷基、卤代烷基、‑S(O)_0‑2R₆、‑C(O)R₆、‑C(O)OR₆、‑CONR₆R_6a、氨烷基、或羟烷基；R_x、R_y、R_z各自独立地选自氢、氘、卤素或烷基，或者，R_x与R_y与它们共同连接的C原子一起形成3‑7元的单环环烷基。L₁选自‑(CR₂R2_a)_m‑；R₂和R_2a各自独立地选自氢、氘、卤素、烷基、卤代烷基、羟基、氨基、单环环烷基、单环环烷基烷基、烷氧基、氨烷基、单杂环烷基、单杂环烷基烷基、‑OC(O)R₇、‑OC(O)NR₇R_7a、‑NR₇R_7a、‑N(R₇)C(O)R_7a、‑N(R₇)S(O)₂R_7a、‑N(R₇)C(O)NR₇R_7a、‑S(O)₂NR₇R_7a、‑(CH₂)_rS(O)_0‑2R₇、‑(CH₂)_rC(O)OH、‑C(O)R₇、‑C(O)OR₇、‑C(O)NR₇R_7a、‑(CH₂)_rC(O)NR₇R_7a或‑(CH₂)_rNR₇R_7a；M选自取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的环烷基烷基、取代或未取代的杂环烷基烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；当所述的M被取代时，可被如下一个或多个R₅和/或R_5a基团取代在任意位置，所述的R₅和R_5a分别独立地选自：氢、卤素、‑OR₇、‑SR₇、‑NO₂、‑CN、氨基、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基、杂环烷基烷基、杂环烷基烷氧基、环烷基烷氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、氨烷基、‑OC(O)R₇、‑OC(O)NR₇R_7a、‑NR₇R_7a、‑N(R₇)C(O)R_7a、‑N(R₇)S(O)₂R_7a、‑N(R₇)C(O)NR₇R_7a、‑S(O)₂NR₇R_7a、‑(CH₂)_rS(O)_0‑2R₇、‑(CH₂)_rCOOH、‑C(O)R₇、‑C(O)OR₇、‑C(O)NR₇R_7a、‑(CH₂)_rC(O)NR₇R_7a或‑(CH₂)_rNR₇R_7a；当所述的M被取代时，所述取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的环烷基烷基、取代的杂环烷基烷基还可被一个＝R₄基团取代在任意位置；＝R₄选自＝O、＝S、或＝NH；在所述M中，所述R₅和R_5a为未取代，或进一步被如下一个或多个基团所取代：C_1‑3烷基、卤素、‑OH、‑CN、‑NO₂、氨基、羧基、C_1‑3烷氧基、卤代C_1‑3烷氧基、卤代C_1‑3烷基、C_6‑10芳基、C_3‑5杂芳基、C_3‑8环烷基或5‑7元杂环烷基；R₆和R_6a各自独立地选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基烷基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基，或者，R₆和R_6a与它们共同连接的N原子一起形成3‑7元的单杂环烷基；R₇和R_7a各自独立地选自氢、烷基、卤代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基烷基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基，或者，R₇和R_7a与它们共同连接的N原子一起形成3‑7元的单杂环烷基；m为0、1、2、3或4；r为1‑5的整数。