海曲司明原料药的制备工艺

摘要

海曲司明原料药的制备工艺，该工艺包括以下步骤：(1)合成反应；(2)反应液脱色；(3)脱色液过滤；(4)过滤液结晶；(5)结晶物离心；(6)粗品溶解；(7)溶解液结晶；(8)结晶物离心；(9)干燥；(10)粉碎；(11)检测；(12)混合；(13)成品包装。经过以上步骤的处理，以水为反应介质，海曲司明的收率在75～85％，以甲醇为反应介质，海曲司明的收率在85～95％，含量均在85％以上(HPLC)。

主权项

海曲司明原料药的制备工艺，其特征在于步骤如下：方式一：封闭好反应釜口，将计量准确的120.0kg甲醇用真空抽入反应釜，打开反应釜口，开动搅拌，从反应釜口缓慢加入地奥司明30.0kg，吡啶0.5kg，密封反应釜口，将计量准确的环氧乙烷8.5kg用真空抽入反应釜，开启反应釜载热蒸汽阀门加热，待反应釜上压力表指示压力达到0.38MPa时关闭载热蒸汽阀门，待压力升至0.45MPa开始计时，使釜内压力在0.45～0.50Mpa，保持1.0～3.0h，在此过程中若压力降低接近0.45MPa时需开启载热蒸汽阀门补压，压力升高接近0.45MPa时需用冷却水降温，在反应1.0h后从取样口取样，反应液清澈透明、流动性好，薄层色谱检测合格后开始降压，否则，继续反应直至检测合格；每隔5min记录一次压力，压力降至0.12～0.14MPa时将反应液压入脱色釜；向脱色釜加入1.5kg活性炭封闭釜口，将反应料液压入加好活性炭的脱色釜，待1/3料液进入脱色釜后开启脱色釜搅拌，待反应液压完后，关闭脱色釜进料阀，开启脱色釜载热蒸汽阀，待脱色釜温度升至80±2℃，压力升至0.12～0.14MPa时关闭脱色釜载热蒸汽，保持此条件下搅拌脱色30min；提前安装连接好过滤器，将脱色好料液热过滤至储料罐；从储料罐将过滤好料液移至结晶槽上的结晶缸内，结晶槽内冷却水保持冷却循环，并保证结晶槽内水温不高于30℃，待料液温度降至30℃以下时，用1.5～2.0kg浓盐酸调节pH值至3～4，加酸时应缓慢滴加，并充分搅拌；加酸前后均应准确称量浓盐酸重量，以便计算加酸量，计算用酸量做好记录；从加酸搅拌结束开始计时结晶24～48h后离心；给离心机内铺好干净的滤布，空转离心机1min使滤袋紧贴离心机内壁，将结晶好物料40kg倒入离心机离心30min，待离心机出液口母液成滴时，关闭离心机，将离心物料装入干净塑料袋内，每批离心3～4次，离心计量称重完后，填写中间体请验单申请取样检测；方式二：封闭反应釜釜口，将准确计量的450kg甲醇用负压吸入反应釜，打开釜口，开启反应釜搅拌将离心检测合格的20小批一次海曲司明粗品加入反应釜，封闭釜口，开启反应釜载热蒸汽阀门加热，打开反应釜上回流阀门，待温度升至55℃时关闭反应釜载热蒸汽阀门开始计时，保持温度60±5℃搅拌回流溶解30min后关闭反应釜上回流阀门，反应釜开始升压，调整反应釜载热蒸汽阀门，观察釜上压力表待压力表指示压力至0.10MPa时关闭反应釜上载热蒸汽阀门，反应釜上压力继续上升，当压力升至0.12～0.14MPa时通知洁净区结晶岗位做好接料准备开始过滤；在溶解同时应安装好过滤器，保证过滤能及时正常进行；接收完溶解、过滤岗位过滤的料液后，关闭物流进料阀，开启结晶罐搅拌，打开结晶罐冷却循环水阀门，开启循环水开关，搅拌结晶10～16h；给离心机内铺好干净的滤布，空转离心机1min使滤袋紧贴离心机内壁，将结晶好物料40kg倒入离心机离心5min，待离心机出液口母液成滴时，关闭离心机将离心物料装入干净塑料袋内，每批离心16～18次，离心计量称重完后，填写中间体请验单申请取样检测；将离心后的海曲司明湿品均分两次转移到干燥机中，在真空度‑0.06～‑0.08MPa，温度40～60℃条件下干燥2.5h；检查干燥质量合格后，放料称重交粉碎岗位；将干燥后的海曲司明用粉碎机粉碎，粉碎完成后将粉碎物料交中间站申请取样检测；按混合后海曲司明成品重量为500.0kg计算，确定总混批次将其加入到总混机，以2r/min的转速旋转30min，混合完成；物料分装在聚乙烯包装袋中，在内包装间调整每袋装量在25.0±0.1kg，取样检测，扎封口，套第2层包装袋；扎封口，然后从传递窗口转移到外包装间，外包，贴签入库，每批次20件。