L－羟基脯氨酸的制备方法

摘要

本发明提供了一种L-羟基脯氨酸的制备方法，其包括如下步骤：制备焦谷氨酸；制备焦谷氨酸酯；制备焦谷氨酸醇；制备(3R，7aS)-3-苯基四氢吡咯并[1，2]恶唑-5(3H)-酮；制备L-羟基脯氨酸。与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：摒弃了传统采用动物供体提取的方式会存在安全隐患的问题，解决了采用生物原料对药物生产的限制的问题，在缺少生物原料的情况下也能合成得到目标产物，丰富了L-羟基脯氨酸的合成方法，增加了L-羟基脯氨酸的附加值，能够进一步扩展L-羟基脯氨酸的应用范围；制备出的L-羟基脯氨酸产率和纯度均较高，间接提高了阿扎那韦的合成纯度；可以在制备时选择较为常见的原料，因此生产成本较低。

主权项

一种L‑羟基脯氨酸的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1：将谷氨酸加入反应罐中，油浴加热至220～290℃，搅拌脱水，在130～180℃保温条件下反应40～70分钟，放入水中冷却，过滤得到焦谷氨酸粗品，将所述焦谷氨酸粗品加水于40～70℃下饱和，冷却至30～40℃使其结晶，分离出晶体用洗涤剂洗涤，烘干得到焦谷氨酸精品；S2：在烧瓶中加入无水乙醇，用冰盐浴降温至‑5℃以下，加入催化剂和步骤S1中得到的焦谷氨酸，搅拌缓慢升温于20～45℃反应24～48小时；用中和碱调PH至7～8，过滤收集滤液，滤渣用洗涤剂洗涤，将洗涤液与滤液合并后浓缩得到粗产物，在将所述粗产物于130～150℃/1～2mmHg条件下蒸馏纯化，得焦谷氨酸酯；S3：将步骤S2中得到的焦谷氨酸酯溶于溶剂中，用冰盐浴降温到0～10℃，搅拌下缓慢加入还原剂，其配比为焦谷氨酸酯∶溶剂∶还原剂＝1mol∶100ml∶(2～3)mol，在此温度下搅拌反应6～12小时，反应完毕后加入水，并用中和酸调PH至6～6.5，浓缩得到白色片状结晶，然后再加入溶剂，溶剂该结晶，过滤溶液，将滤液浓缩，得淡黄色油状物；再加入溶剂丙酮，溶解该油状物，将溶液过滤，收集滤液浓缩，冷却后析出白色结晶，滤出结晶并用冷丙酮洗涤该结晶，最后干燥，得到焦谷氨酸醇；S4：将步骤S3中得到的焦谷氨酸醇与苯甲醛混合后，在酸性催化剂的催化下，于70～120℃进行缩合脱水反应，得到化合物(3R，7aS)‑3‑苯基四氢吡咯并[1，2]恶唑‑5(3H)‑酮；S5：将步骤S4中得到的(3R，7aS)‑3‑苯基四氢吡咯并[1，2]恶唑‑5(3H)‑酮经过β‑羰基氧化反应、羰基还原反应、催化加氢反应以及羟基氧化反应，得到L‑羟基脯氨酸，其中，所述β‑羰基氧化反应的温度为‑40～‑50℃。