具有抗肿瘤活性的6-巯基嘌呤共聚物及其制备方法

摘要

本发明提供了一种具有抗肿瘤活性的含有二硫键的6-巯基嘌呤共聚物，是将6-巯基嘌呤通过共价键连接到N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺（HPMA）上而形成的一种生物相容良好的高分子共聚物，属于高分子化学及应用领域。本发明的共聚物将6-巯基嘌呤与HPMA的活性进行叠加，进一步促进了聚合物对肿瘤的抑制作用；共聚物中的二硫键使得药物到达肿瘤部位之后再断裂，不仅减少了药物毒性，还能在肿瘤细胞内智能释放抗癌药物；高分子载体HPMA使共聚物体现出良好的生物相溶性，进一步降低了抗癌药物的毒性，从而减少了对正常组织的伤害，因此在制备抗肿瘤药物中具有很好的应用前景。

主权项

一种具有抗肿瘤活性的6‑巯基嘌呤共聚物的制备方法，包括以下工艺步骤：（1）甲基丙烯基半胱氨酸化合物的制备：将半胱氨酸溶于质量百分数4～ 5%的碳酸钾水溶液中，加入氧化剂，冷却到0～ 5℃；在氮气保护下，加入甲基丙烯酰氯，搅拌反应4～ 5 h；反应完全后，调pH至中性，用乙酸乙酯萃取未反应的甲基丙烯酰氯，蒸除溶剂后用乙酸乙酯和乙醇重结晶，得到甲基丙烯基半胱氨酸化合物；（2）中间体高分子化合物的制备：将N‑(2‑羟丙基)甲基丙烯酰胺与甲基丙烯基半胱氨酸化合物用DMSO和丙酮溶解，加入引发剂偶氮二异丁腈，氮气保护下于50～ 60℃反应20～ 24h，用丙酮或丙酮和乙醚的混合液沉淀，过滤；用无水甲醇溶解沉淀物，最后用分子量为3000的超滤浓缩离心管离心，除去小分子即得中间体高分子化合物；甲基丙烯基半胱氨酸化合物与N‑(2‑羟丙基)甲基丙烯酰胺的摩尔比为1:4～ 1:20；（3）6‑巯基嘌呤二硫辅助体的制备：将6‑巯基嘌呤溶解到饱和碳酸氢钠溶液中，缓慢滴加碘的DMF溶液，将产生的固体过滤，水洗固体，真空干燥，得到6‑巯基嘌呤二硫辅助体；（4）目标化合物的制备：将中间体高分子化合物和6‑巯基嘌呤二硫辅助体溶解到干燥的DMSO和冰乙酸中，室温下搅拌3.5～ 4小时，用丙酮沉淀，洗涤得到目标产物；所述6‑巯基嘌呤二硫辅助体和中间体高分子化合物的摩尔比为1:1.2～ 1:1. 3；目标产物的结构如下：式中，m=5～ 15 mol%，n=85～ 95 mol%。