一种(R)-3-氨基-1,2,3,4-四氢咔唑的合成方法

摘要

本发明公开了一种雷马曲班中间体(R)-3-氨基-1,2,3,4-四氢咔唑的合成方法。本发明的合成方法为：1,4-环己二酮单乙二醇缩酮和苯肼经过醛酮胺缩合，再关环得到3,3_乙烯基二氧-1,2,4,9-四氢咔唑-3-酮，然后再脱去保护基团得到1,2,4,9-四氢咔唑-3-酮；1,2,4,9-四氢咔唑-3-酮再与O-烷基羟胺盐酸盐反应得到肟醚，肟醚经过低温手性选择性还原直接得到(R)-3-氨基-1,2,3,4-四氢咔唑。本文发明提供了药物雷马曲班的重要中间体(R)-3-氨基-1,2,3,4-四氢咔唑的一种新合成路线，合成方法简单方便，操作条件温和，反应收率高，可进行放大反应，应用于工业化生产。

主权项

一种(R)‑3‑氨基‑1,2,3,4‑四氢咔唑的合成方法，该合成方法为：具体合成步骤为：步骤1，化合物1与化合物2在无水甲苯溶液中加热回流反应，得到化合物3；步骤2，化合物3加入无水甲苯中，再加入无水处理的氯化锌，回流反应得到化合物4；步骤3，化合物4加入丙酮中，再加入三氟乙酸，回流反应得到化合物5；步骤4，化合物5和O‑苄基羟胺盐酸盐于无水乙醇中，加入吡啶，20‑30℃条件下反应得到化合物6；步骤5，将甲硼烷四氢呋喃溶液滴加到含有(2R)‑2‑氨基‑3‑甲基‑1,1‑二苯基丁醇的四氢呋喃溶液中，温度维持在‑5‑5℃，搅拌8‑15小时，得到手性1,3,2噁唑甲硼烷四氢呋喃络合物溶液；将化合物6的四氢呋喃溶液滴加入前述手性1,3,2噁唑甲硼烷四氢呋喃络合物溶液中，20‑30℃条件下反应得到化合物7。