一种合成伊鲁替尼的方法

摘要

本发明提供一种合成伊鲁替尼的方法，以4,6-二羟基嘧啶为起始原料，经甲酰化和氯代反应得到式3化合物；式3化合物与式4化合物反应得到式5化合物；式5化合物经氧化得到式6化合物；式6化合物经氨化得到式7化合物；式7化合物与水合肼反应关吡唑环得到式8化合物；式8化合物与式9化合物发生烷基化反应得到式10化合物；式10化合物经酸脱保护式11化合物；式11化合物与丙烯酰氯反应得到伊鲁替尼。本发明还公开了伊鲁替尼中间体。本发明方法原料便宜易得，无危险剧毒品，反应条件温和，且无需深冷、高温，操作简单，适合工业化生产。

主权项

一种伊鲁替尼的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：a)以4,6‑二羟基嘧啶为起始原料，经甲酰化和氯代反应得到4,6‑二氯‑5‑甲醛嘧啶式3化合物；b)式3化合物与4‑溴联苯醚式4化合物反应得到(4，6‑二氯嘧啶‑5‑基)(4‑苯氧基苯基)甲醇式5化合物；c)式5化合物经氧化得到(4,6‑二氯嘧啶‑5‑基)(4‑苯氧基苯基)甲基酮式6化合物；d)式6化合物经氨化得到(4‑氨基‑6‑氯嘧啶‑5‑基)(4‑苯氧基苯基)甲基酮式7化合物；e)式7化合物与水合肼反应关吡唑环得到关键中间体3‑(4‑苯氧基苯基)‑1H‑吡唑[3,4‑d]嘧啶‑4‑胺式8化合物；f)式8化合物与式9化合物发生烷基化反应得到叔丁基‑3R‑(4‑氨基‑3‑(4‑苯氧基苯基)‑1H‑吡唑[3,4‑d]嘧啶‑1‑基)哌啶‑1‑甲酸酯式10化合物，其中式9化合物中，R为卤素、甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基；g)式10化合物经酸脱保护得到3R‑(4‑氨基‑3‑(4‑苯氧基苯基)‑1H‑吡唑[3,4‑d]嘧啶‑1‑基)哌啶式11化合物；h)式11化合物与丙烯酰氯反应得到式1化合物伊鲁替尼。