4-[6-(甲硫基)苯并[1,2-d:5,4-d′]二[1,3]噁唑-2-基]苯甲酸的制备方法

摘要

本发明公开了一种4-[6-(甲硫基)苯并[1,2-d:5,4-d']二[1,3]噁唑-2-基]苯甲酸的制备方法，以间苯二酚为原料经磺化、硝化、水解、还原得到4-氨基-6-硝基间苯二酚盐酸盐； ANR•HCl和对甲氧羰基苯甲酰氯(MBC)经缩合、关环、脱水得到4-（6-羟基-5-硝基苯并[d]噁唑-2-基）苯甲酸甲酯； NHABE在Pd/C催化剂作用下，加氢还原得到4-（6-羟基-5-氨基苯并[d]噁唑-2-基）苯甲酸甲酯； AHABE和CS₂在碱性条件下关环得到4-(6-(巯基)苯并[1,2-d:5,4-d']二(噁唑)-2-基)苯甲酸；（5）用硫酸二甲酯甲基化合成目标化合物4-[6-(甲硫基)苯并[1,2-d:5,4-d']二[1,3]噁唑-2-基]苯甲酸。本发明得到了一种新化合物，方法简便，产品收率高。

主权项

一种4‑[6‑(甲硫基)苯并[1,2‑d:5,4‑d′]二[1,3]噁唑‑2‑基]苯甲酸的制备方法，其特征是：包括下列步骤：（1）4，6‑二硝基间苯二酚的合成a、磺化反应将50 mL 50%的发烟硫酸加到250 mL四口烧瓶中，用冰水冷却至20 ℃以下, 分批加入11.0 g 间苯二酚，升温至45 ℃反应1 h，反应体系变成白色泥浆状后，升温至90 ℃反应1h， 125 ℃‑130 ℃反应2 h，粉白色泥浆状逐渐变成红棕色澄清溶液，冷却至20 ℃以下，待下一步反应使用；b、硝化反应用恒压滴液漏斗向上述反应液中，滴加19.5 g65％的硝酸，冰浴冷却，滴加过程控制温度在20 ℃以下，搅拌，滴加完毕后，升温至60 ℃反应3 h，冷却，将反应液倒入装有500 g碎冰的烧杯中，搅拌，得红棕色溶液；c、水解反应将上述红棕色溶液倒入1000 mL烧瓶中，升温回流10‑11 h，冷却，过滤，水洗，得黄色固体，干燥，得粗产物4,6‑二硝基间苯二酚15.8 g，收率79.0%；d、4,6‑二硝基间苯二酚的精制将10.0 g 4,6‑二硝基间苯二酚（DNR）粗品加入到30 mL DMF中，搅拌升温至70 ℃待DNR全部溶解后，加入1.0 g活性炭，回流1h，趁热过滤；将滤液搅拌升温至70 ℃，滴加50 ml水，冷却至室温，过滤，再用大量水洗后，干燥得DNR浅黄色结晶8.69 g，精制收率为86.9%；（2） 4‑氨基‑6‑硝基间苯二酚盐酸盐的合成称取DNR 10.0g，活性炭1.5g，FeSO₄·7H₂O 1.0g，量取95%乙醇150mL，加入 250mL四口烧瓶内，搅拌，升温至50℃，滴加N₂H₄·H₂O 7.0g， 78℃下回流反应1h；过滤，向滤液中加入浓盐酸 10mL，浓缩，真空干燥，称重，得到4‑氨基‑6‑硝基间苯二酚盐酸盐13.28g，收率87.36%；（3）4‑（6‑羟基‑5‑硝基苯并[d]噁唑‑2‑基）苯甲酸甲酯的合成及精制向250mL四口烧瓶内，加入4‑氨基‑6‑硝基间苯二酚盐酸盐10.33g，对甲氧羰基苯甲酰氯12.02g，100mL二乙二醇二甲醚，搅拌， 120℃反应2h；加入30g多聚磷酸，140℃反应3h,停止加热，将反应液倒入1000mL烧杯中，稍冷后加水至1000mL，静置沉淀，过滤,用大量水冲洗滤饼，再用30mL的95%乙醇冲洗滤饼,干燥得4‑（6‑羟基‑5‑硝基苯并[d]噁唑‑2‑基）苯甲酸甲酯15.04g粗品，收率97.6%；精制：取NHABE粗品 10.0g，加入200mLCH₂Cl₂，搅拌，加热，过滤，滤液旋蒸浓缩，干燥，得NHABE土黄色粉末7.8g，精制收率为78.0%；（4）4‑（6‑羟基‑5‑氨基苯并[d]噁唑‑2‑基）苯甲酸甲酯的合成取4‑（6‑羟基‑5‑硝基苯并[d]噁唑‑2‑基）苯甲酸甲酯8.03g， 5%Pd/C 0.8g,150mLDMF，混合于高压反应釜中，H₂压力为1.0MPa，机械搅拌, 升温至40‑60℃，反应6‑9h；冷却过夜，过滤，在滤液中加入大量水，析出沉淀，过滤，再用水冲洗滤饼，干燥，得4‑（6‑羟基‑5‑氨基苯并[d]噁唑‑2‑基）苯甲酸甲酯；（5）4‑(6‑(巯基)苯并[1,2‑d:5,4‑d']二(噁唑)‑2‑基)苯甲酸的合成在500mL三口烧瓶中，加入26gKOH，在室温下，再加入150mL乙醇，磁力搅拌溶解，待其冷却至室温后，在冰水浴冷却条件下，用恒压滴液漏斗缓慢滴加40gCS₂， 40min滴完；撤去冰水浴，使体系在常温下反应2‑2.5h，得黄棕色溶液，冷却结晶，过滤，干燥，得乙氧基黄原酸钾；在150m单口烧瓶内，加入2.84g4‑（6‑羟基‑5‑氨基苯并[d]噁唑‑2‑基）苯甲酸甲酯，5.5g乙氧基黄原酸钾，50mL95%乙醇，15mL 10%NaOH，搅拌、加热至完全溶解， 70℃反应1h，85℃回流4‑5h；冷却至室温，将反应液倒入200mL水中，用稀盐酸调pH值至3‑4，析出沉淀，静置过夜，过滤，干燥得粗品；200‑300目中性氧化铝做填充剂，V（CH₂Cl₂）:V（MeOH）=20:1为洗脱剂进行柱层析，得4‑(6‑(巯基)苯并[1,2‑d:5,4‑d']二(噁唑)‑2‑基)苯甲酸纯品2.7g，收率为86.5%；（6）4‑[6‑(甲硫基)苯并[1,2‑d:5,4‑d′]二[1,3]噁唑‑2‑基]苯甲酸及其合成方法在250mL四口烧瓶中，加入4‑(6‑(巯基)苯并[1,2‑d:5,4‑d']二(噁唑)‑2‑基)苯甲酸3.12g，8g无水K₂CO₃，50mL丙酮，室温下磁力搅拌30‑50min，缓缓滴加10mL硫酸二甲酯， 30min滴完,室温下反应8‑9h，TLC跟踪反应；室温下减压蒸出丙酮,再在冰水浴冷却下，加入50mL 5%的NaOH溶液，升温至105℃，回流3h，得到棕色溶液；反应混合液冷却到室温后, 用浓HCl调节溶液PH≈3，析出棕色沉淀，过滤，用少量水洗涤滤饼，60℃下真空干燥5h，得目标化合物4‑[6‑(甲硫基)苯并[1,2‑d:5,4‑d′]二[1,3]噁唑‑2‑基]苯甲酸粗品，收率为68.48%；以300‑400目硅胶做吸附剂，V（n‑C₆H₁₄）:V（EtOCOCH₃）=20:1为洗脱剂进行柱层析，收集目标化合物4‑[6‑(甲硫基)苯并[1,2‑d:5,4‑d′]二[1,3]噁唑‑2‑基]苯甲酸纯品，收率为68.48%。