一种1-取代-1H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸的制备方法

摘要

本发明提供了一种1-取代-1H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸的制备方法。将1-取代-4,5-二溴-1H-1,2,3-三氮唑加入异丙基氯化镁反应得到1-取代-4-溴-1H-1,2,3-三氮唑；再直接加入异丙基氯化镁-氯化锂复合物，得到1-取代-1H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸和1-取代-4-溴-1H-1,2,3-三氮唑-5-羧酸的混合物；其次，将混合物加入碱和碘甲烷反应得到1-取代-4-溴-1H-1,2,3-三氮唑-5-羧酸甲酯；水层用盐酸调节pH＝1-5，有机溶剂萃取干燥后浓缩结晶得到1-取代-1H-1,2,3-三氮唑-4-羧酸。本发明方法适于工业化生产，有较大的应用价值。

主权项

一种取代‑1H‑1,2,3‑三氮唑‑4‑羧酸的制备方法，其特征在于，以下列反应式所示：该方法包括以下步骤：1)将1‑取代‑4,5‑二溴‑1H‑1,2,3‑三氮唑II溶于质量体积比1:2‑50的四氢呋喃或甲基四氢呋喃，冷却至‑78～0℃，加入格氏试剂异丙基氯化镁，搅拌0.5～2小时，加入C₁‑C₄的低级醇，得到1‑取代‑4‑溴‑1H‑1,2,3‑三氮唑III；产物不经分离，再直接加入格氏试剂异丙基氯化镁‑氯化锂复合物，升温至10‑50℃，继续搅拌0.5～2小时，冷却至‑30‑0℃，通入二氧化碳气体5‑30分钟，升温至20‑25℃，用盐酸调节pH至1‑5后，用1‑20倍体积重量比的有机溶剂萃取1‑2次，经无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥后，滤去干燥剂，有机溶剂在40‑50℃减压浓缩至干得到1‑取代‑1H‑1,2,3‑三氮唑‑4‑羧酸I和1‑取代‑4‑溴‑1H‑1,2,3‑三氮唑‑5‑羧酸IV的混合物；2)将步骤1)得到的1‑取代‑1H‑1,2,3‑三氮唑‑4‑羧酸和1‑取代‑4‑溴‑1H‑1,2,3‑三氮唑‑5‑羧酸IV的混合物，溶于四氢呋喃或甲基四氢呋喃与N,N‑二甲基甲酰胺或N,N‑二甲基乙酰胺的混合溶剂，所述混合溶剂的体积比为1‑99％:99‑1％；加入无机碱或有机碱，加入碘甲烷，在0～80℃反应5～48小时，反应完毕，在20℃～25℃下加入质量体积比1:1‑20水和有机溶剂的混合物，所述水和有机溶剂的比例为10‑1:1‑10，分层，有机层经无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥后在40℃～50℃减压浓缩至干，得到1‑取代‑4‑溴‑1H‑1,2,3‑三氮唑‑5‑羧酸甲酯V；水层用盐酸调节pH＝1‑5，用1‑20倍体积重量比的机溶剂萃取，经无水硫酸镁或无水硫酸钠干燥后40‑50℃减压浓缩至1‑5倍体积，冷却至‑5‑5℃结晶，过滤，40℃真空干燥，得到1‑取代‑1H‑1,2,3‑三氮唑‑4‑羧酸I；上述结构式中，R为烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳基烷基或杂环烷基。