用于治疗囊性纤维化（ＣＦ）之吡啶及吡嗪衍生物

摘要

明提供吡啶及吡嗪衍生物，其恢复或增强突变型及/或野生型CFTR之功能以治疗以下疾病：囊性纤维化、原发性纤毛运动障碍、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、哮喘、呼吸道感染、肺癌、口乾症及乾性角膜结膜炎或便秘(IBS、IBD、类鸦片诱发之便秘)。本发明亦涵盖包含该等衍生物之医药组合物。

主权项

一种式I化合物

或其医药上可接受之盐，其中：A系N或CR4a；R1系H；C1-C8烷基，其视情况经一或多个卤素原子取代；C3-C10环烷基；-C1-C4烷基-C3-C8环烷基；C1-C8烷氧基，其视情况经一或多个卤素原子取代；卤素；SO2NR8R9；SO2R10；S-C1-C8烷基，其视情况经一或多个卤素原子取代；S-C6-C14芳基；CN；NR11R12；C(O)NR13R14；NR13SO2R15；NR13C(O)R15、CO2R15、-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；或-(C0-C4烷基)-3至14员杂环基团，其中该杂环基团含有至少一个选自N、O及S之杂原子；其中该环烷基、环烯基、芳基及杂环基各自视情况经一或多个Z取代基取代；R2系C1-C4卤代烷基；R3及R4a各自独立地为H或视情况经一或多个卤素原子取代之C1-C8烷基；R4系H或视情况经一或多个卤素取代之C1-C8烷基；R5系-(CH2)m-NR17R18、-(CH2)m-OR'；C1-C8烷氧基，其视情况经一或多个卤素原子取代；-(C0-C4烷基)-CO2R15；-(C0-C4烷基)-
C6-C14芳基或-(C0-C4烷基)-3至14员杂环基团，其中该杂环基团含有至少一个选自N、O及S之杂原子；其中该-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基及-(C0-C4烷基)-3至14员杂环基团各自视情况经一或多个Z取代基取代；R6系C1-C8烷基，其视情况经一或多个卤素原子取代；C3-C10环烷基；-C1-C4烷基-C3-C8环烷基；C1-C8烷氧基，其视情况经一或多个卤素原子取代；OH；CN；卤素；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；或-(C0-C4烷基)-3至14员杂环基团，其中该杂环基团含有至少一个选自N、O及S之杂原子；其中该环烷基、-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基及-(C0-C4烷基)-3至14员杂环基团各自视情况经一或多个Z取代基取代；或R6系H，且R5系-(CH2)m-NR17R18、-(CH2)m-OR'、C1-C8烷氧基，其视情况经一或多个卤素原子取代；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；-(C0-C4烷基)-3至14员杂环基团，其中该杂环基团含有至少一个选自N、O及S之杂原子；或-(C0-C4烷基)-CO2R15，其中-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基及-(C0-C4烷基)-3至14员杂环基团各自视情况经一或多个Z取代基取代；或R4及R6与其结合之碳原子一起形成3至8员碳环系统；或R4及R5一起形成侧氧基(C=O)且R6系C1-C4烷基，其视情况经一或多个卤素原子取代；C1-C4烷氧基，其视情况经一或多个卤素原子取代；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；或-(C0-C4烷基)-3至14员杂环基团，其中该杂环基团含有至少一个选自N、O及S之杂原子，其中该芳基及杂环基各自视情况经一或多个Z取代基取代；或R5及R6与其结合之碳原子一起形成含有一或多个选自N、O及S之杂原子的5至8员杂环系统，其中该环系统视情况经一或多个Z取代基取代；或
R4、R5及R6与其结合之碳原子一起形成含有一或多个选自N、O及S之杂原子的5至8员杂环系统，其中该环系统视情况经一或多个Z取代基取代；R'系H或视情况经一或多个卤素取代之C1-C8烷基；m为0、1、2或3；R8、R11、R13及R17各自独立地为H、视情况经一或多个卤素原子取代之C1-C8烷基、C3-C10环烷基或-(C1-C4烷基)-C3-C8环烷基；R9、R10、R12、R14、R15及R18各自独立地为H；C1-C8烷基，其视情况经一或多个卤素原子取代；C3-C10环烷基；-C1-C4烷基-C3-C8环烷基；-(C0-C4烷基)-C6-C14芳基；或-(C0-C4烷基)-3至14员杂环基团，其中该杂环基团含有至少一个选自N、O及S之杂原子，其中该环烷基、环烯基、芳基及杂环基各自视情况经一或多个Z取代基取代；或R8及R9、R11及R12、R13及R14、及R17及R18可与其附接之氮原子一起形成视情况经一或多个Z取代基取代之4至14员杂环基团；Z独立地系OH、芳基、O-芳基、苄基、O-苄基、视情况经一或多个OH基团或NH2基团取代之C1-C6烷基、视情况经一或多个卤素原子取代之C1-C6烷基、视情况经一或多个OH基团或C1-C4烷氧基取代之C1-C6烷氧基、NR18(SO2)R21、(SO2)NR19R21、(SO2)R21、NR18C(O)R21、C(O)NR19R21、NR18C(O)NR19R21、NR18C(O)OR19、NR19R21、C(O)OR19、C(O)R19、SR19、OR19、侧氧基、CN、NO2、卤素或3至14员杂环基团，其中该杂环基团含有至少一个选自N、O及S之杂原子；R19及R21各自独立地为H；C1-C8烷基；C3-C8环烷基；C1-C4烷
氧基-C1-C4烷基；(C0-C4烷基)-芳基，其视情况经一或多个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及卤素之基团取代；(C0-C4烷基)-3-至14员杂环基团，该杂环基团包括一或多个选自N、O及S之杂原子，其视情况经一或多个选自卤素、侧氧基、C1-C6烷基及C(O)C1-C6烷基之基团取代；(C0-C4烷基)-O-芳基，其视情况经一或多个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基及卤素之基团取代；及(C0-C4烷基)-O-3-至14员杂环基团，该杂环基团包括一或多个选自N、O及S之杂原子，其视情况经一或多个选自卤素、C1-C6烷基或C(O)C1-C6烷基之基团取代；其中该等烷基视情况经一或多个卤素原子、C1-C4烷氧基、C(O)NH2、C(O)NHC1-C6烷基或C(O)N(C1-C6烷基)2取代；或R19及R21与其附接之氮原子一起形成5-至10员杂环基团，该杂环基团包括一或多个选自N、O及S之其他杂原子，该杂环基团视情况经一或多个选自以下之取代基取代：OH；卤素；芳基；5-至10员杂环基团，其包括一或多个选自N、O及S之杂原子；S(O)2-芳基；S(O)2-C1-C6烷基；C1-C6烷基，其视情况经一或多个卤素原子取代；C1-C6烷氧基，其视情况经一或多个OH基团或C1-C4烷氧基取代；及C(O)OC1-C6烷基，其中该芳基及杂环取代基本身视情况经C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基取代。