一种密脉木生物碱的合成方法

摘要

密脉木碱A和B及其部分衍生物对丙肝病毒有着显著的抑制作用，并且细胞毒性低于现有的丙肝治疗药物特拉匹韦。但是，30公斤的天然密脉木植物中仅仅分离得到了30毫克的密脉木碱A和2毫克的密脉木碱B。这增加了对其生理学和药理学活性方面的研究难度，阻碍了对该物质的进一步研究和应用。针对天然产物密脉木碱A和B的获取量少，阻碍了对该物质的进一步研究和应用方面存在的不足，本发明提供一种密脉木碱A和B的合成方法。该方法能够从廉价易得的原料出发，实现了密脉木碱A和B的首次人工合成，并能持续、大量地合成密脉木碱A和B，为后续实现该天然产物的规模化生产及构效关系研究提供良好的技术支持。

主权项

一种密脉木生物碱的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)化合物3的合成将丙烯醛溶于乙腈中，加入碘化钠，缓慢滴入氯代三甲基硅烷，反应20分钟。随后缓慢滴入乙二醇，继续反应20分钟；反应完毕后，加入5％的碳酸氢钠水溶液淬灭反应，加入石油醚，体系分为三相，使用饱和硫代硫酸钠溶液洗涤，再用饱和食盐水洗涤数次至体系分为两相为止，分出上层有机相，无水硫酸钠干燥，旋除溶剂，得到的化合物3直接进行下一步；(2)化合物4的合成60％的氢化钠悬浮在四氢呋喃和N,N‑二甲基甲酰胺的混合溶剂中，0℃下缓慢滴入2‑氧环己烷羧酸甲酯；搅拌10分钟后升至室温继续搅拌1小时；随后缓慢加入的化合物3，室温反应18小时；饱和氯化铵淬灭反应，水相用乙醚萃取3次，食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥；过滤，旋除溶剂，柱层析分离得到无色油状液体即化合物4；(3)化合物5的合成化合物4溶于甲醇中，加入甲醇钠，随后加入2,3,4,5‑四氢哌啶，反应升至85℃回流反应72小时；反应完毕，加水淬灭，旋除甲醇后水相用乙酸乙酯萃取，食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥；过滤，旋除溶剂，柱层析分离，得到白色固体即化合物5；(4)化合物6的合成化合物5溶于干燥的四氢呋喃溶液中，0℃下缓慢加入四氢铝锂，随后升温回流反应6小时；反应完毕，冷至0℃，依次缓慢滴入10％NaOH水溶液和水；过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，滤液用无水硫酸钠干燥；随后旋除溶剂，柱层析分离，得到无色或红色油状液体即化合物6；(5)密脉木生物碱A的合成化合物6溶于四氢呋喃溶液中，加入2N盐酸，升温至回流反应4小时；反应完毕，冷却至0℃，使用10％NaOH水溶液调节体系pH至10，旋除四氢呋喃；水相用氯仿萃取，饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥。过滤，旋除溶剂，柱层析分离得到白色固体密脉木碱。