酰基氨基取代的稠合环戊烷羧酸衍生物及它们作为药物的用途

摘要

本发明涉及式I化合物，其中A、Y、Z、R³至R⁶、R²⁰至R²²和R⁵⁰具有权利要求书中所述的含义，所述式I化合物为有价值的药物活性化合物。具体地，它们为内皮分化基因受体2(Edg-2,EDG2)抑制剂且可用于治疗疾病如动脉粥样硬化、心肌梗塞和心力衰竭，而内皮分化基因受体2通过溶血磷脂酸(LPA)来活化且也称为LPA₁受体。本发明还涉及制备式I化合物的方法、它们的用途和包含它们的药物组合物。

主权项

呈其任意立体异构形式或立体异构形式的任意比例混合物形式的式I化合物或其生理学上可接受的盐或它们中任意一种的生理学上可接受的溶剂化物：其中环A为3元至7元环烷烃环、苯环或5元或6元单环芳族杂环，所述5元或6元单环芳族杂环包含1或2个相同或不同的选自以下的杂环成员：N、N(R⁰)、O和S，其中所述环烷烃环任选被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：氟和(C₁‑C₄)‑烷基，且所述苯环和杂环任选被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、R¹、HO‑、R¹‑O‑、R¹‑C(O)‑O‑、R¹‑S(O)₂‑O‑、R¹‑S(O)_m‑、H₂N‑、R¹‑NH‑、R¹‑N(R¹)‑、R¹‑C(O)‑NH‑、R¹‑C(O)‑N(R⁷¹)‑、R¹‑S(O)₂‑NH‑、R¹‑S(O)₂‑N(R⁷¹)‑、R¹‑C(O)‑、HO‑C(O)‑、R¹‑O‑C(O)‑、H₂N‑C(O)‑、R¹‑NH‑C(O)‑、R¹‑N(R¹)‑C(O)‑、H₂N‑S(O)₂‑、R¹‑NH‑S(O)₂‑、R¹‑N(R¹)‑S(O)₂‑、NC‑、O₂N‑、苯基和Het；Y选自N(R¹⁰)、S、O、C(R¹²)＝C(R¹³)、N＝C(R¹⁴)和C(R¹⁵)＝N；Z选自N和C(R¹⁶)；R⁰选自氢和R²；R¹、R²、R¹¹、R³⁰、R³³、R³⁵、R⁵⁴、R⁵⁵、R⁵⁷和R⁵⁸，独立于各其它基团R¹、R²、R¹¹、R³⁰、R³³、R³⁵、R⁵⁴、R⁵⁵、R⁵⁷和R⁵⁸，选自(C₁‑C₆)‑烷基、(C₂‑C₆)‑烯基、(C₂‑C₆)‑炔基、(C₃‑C₇)‑环烷基和(C₃‑C₇)‑环烷基‑(C₁‑C₄)‑烷基‑，其都任选被一个或多个相同或不同的取代基R⁷⁰取代；R³和R⁵彼此独立选自氢、(C₁‑C₄)‑烷基、苯基‑(C₁‑C₄)‑烷基‑、苯基和羟基；R⁴和R⁶彼此独立选自氢和(C₁‑C₄)‑烷基；R¹⁰选自氢和R¹¹；R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵和R¹⁶彼此独立选自氢、卤素、(C₁‑C₄)‑烷基、HO‑(C₁‑C₄)‑烷基‑、(C₁‑C₄)‑烷基‑O‑、(C₁‑C₄)‑烷基‑S(O)_m‑、H₂N‑、(C₁‑C₄)‑烷基‑NH‑、(C₁‑C₄)‑烷基‑N((C₁‑C₄)‑烷基)‑、(C₁‑C₄)‑烷基‑C(O)‑、NC‑和O₂N‑；R²⁰选自氢和(C₁‑C₄)‑烷基；基团R²¹和R²²之一为式II基团：R²⁴‑R²³‑  II且基团R²¹和R²²中的另一个选自氢、卤素、R³⁰、HO‑、R³⁰‑O‑、R³⁰‑C(O)‑O‑、R³⁰‑S(O)₂‑O‑、R³⁰‑S(O)_m‑、H₂N‑、R³⁰‑NH‑、R³⁰‑N(R³⁰)‑、R³⁰‑C(O)‑NH‑、R³⁰‑C(O)‑N(R⁷¹)‑、R³⁰‑S(O)₂‑NH‑、R³⁰‑S(O)₂‑N(R⁷¹)‑、R³⁰‑C(O)‑、HO‑C(O)‑、R³⁰‑O‑C(O)‑、H₂N‑C(O)‑、R³⁰‑NH‑C(O)‑、R³⁰‑N(R³⁰)‑C(O)‑、H₂N‑S(O)₂‑、R³⁰‑NH‑S(O)₂‑、R³⁰‑N(R³⁰)‑S(O)₂‑、NC‑、O₂N‑和Het¹；R²³为直接键或由1至5个链成员构成的链，所述链成员中的0、1或2个链成员为相同或不同的选自N(R²⁵)、O、S、S(O)和S(O)₂的杂链成员，但两个杂链成员可存在于相邻的位置，只要它们中的一个选自S(O)和S(O)₂且另一个选自N(R²⁵)、O和S，且其它链成员为相同或不同的基团C(R²⁶)(R²⁶)，其中两个相邻的基团C(R²⁶)(R²⁶)可通过双键或叁键彼此连接；R²⁴选自氢、R³¹、HO‑、R³¹‑O‑、R³¹‑C(O)‑O‑、R³¹‑S(O)_m‑、H₂N‑、R³¹‑NH‑、R³¹‑N(R³¹)‑、R³¹‑C(O)‑NH‑、R³¹‑C(O)‑N(R⁷¹)‑、R³¹‑S(O)₂‑NH‑、R³¹‑S(O)₂‑N(R⁷¹)‑、R³¹‑C(O)‑、HO‑C(O)‑、R³¹‑O‑C(O)‑、H₂N‑C(O)‑、R³¹‑NH‑C(O)‑、R³¹‑N(R³¹)‑C(O)‑、H₂N‑S(O)₂‑、R³¹‑NH‑S(O)₂‑、R³¹‑N(R³¹)‑S(O)₂‑、NC‑和3元至10元单环、二环或三环，所述3元至10元单环、二环或三环为饱和或不饱和的且包含0、1、2或3个相同或不同的选自以下的杂环成员：N、N(R³²)、O、S、S(O)和S(O)₂，所述环在环碳原子上任选被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、R³³、HO‑、R³³‑O‑、R³³‑C(O)‑O‑、R³³‑S(O)₂‑O‑、R³³‑S(O)_m‑、H₂N‑、R³³‑NH‑、R³³‑N(R³³)‑、R³³‑C(O)‑NH‑、R³³‑C(O)‑N(R⁷¹)‑、R³³‑S(O)₂‑NH‑、R³³‑S(O)₂‑N(R⁷¹)‑、H₂N‑S(O)₂‑NH‑、R³³‑NH‑S(O)₂‑NH‑、R³³‑N(R³³)‑S(O)₂‑NH‑、H₂N‑S(O)₂‑N(R⁷¹)‑、R³³‑NH‑S(O)₂‑N(R⁷¹)‑、R³³‑N(R³³)‑S(O)₂‑N(R⁷¹)‑、R³³‑C(O)‑、HO‑C(O)‑、R³³‑O‑C(O)‑、H₂N‑C(O)‑、R³³‑NH‑C(O)‑、R³³‑N(R³³)‑C(O)‑、H₂N‑S(O)₂‑、R³³‑NH‑S(O)₂‑、R³³‑N(R³³)‑S(O)₂‑、NC‑、O₂N‑、氧代、苯基和Het；条件是存在于两个基团R²³和R²⁴中的C、N、O和S原子的总数为至少5个；R²⁵选自氢和(C₁‑C₄)‑烷基；R²⁶，独立于各其它基团R²⁶，选自氢、氟、(C₁‑C₄)‑烷基和HO‑，或与同一碳原子连接的两个基团R²⁶一起为氧代，或两个基团R²⁶与所包含的链成员一起或一个基团R²⁵和一个基团R²⁶与所包含的链成员一起形成3元至7元单环，其为饱和的且包含0、1或2个相同或不同的选自以下的杂环成员：N、N(R³⁴)、O、S、S(O)和S(O)₂，所述环在环碳原子上任选被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：氟和(C₁‑C₄)‑烷基；R³¹选自(C₁‑C₆)‑烷基、(C₂‑C₆)‑烯基和(C₂‑C₆)‑炔基，其都任选被一个或多个相同或不同的取代基R⁷⁰取代；R³²和R³⁴彼此独立选自氢、R³⁵、R³⁵‑S(O)₂‑、R³⁵‑C(O)‑、R³⁵‑O‑C(O)‑、苯基和Het；R⁵⁰选自R⁵¹‑O‑和R⁵²‑N(R⁵³)‑；R⁵¹选自氢和R⁵⁴；R⁵²选自氢、R⁵⁵、NC‑和R⁵⁶‑S(O)₂‑；R⁵³选自氢和R⁵⁷；R⁵⁶选自R⁵⁸和苯基；R⁶⁰，独立于各其它基团R⁶⁰，选自氢和(C₁‑C₄)‑烷基；R⁷⁰选自HO‑、R⁷¹‑O‑、R⁷¹‑C(O)‑O‑、R⁷¹‑S(O)_m‑、H₂N‑、R⁷¹‑NH‑、R⁷¹‑N(R⁷¹)‑、R⁷¹‑C(O)‑NH‑、R⁷¹‑C(O)‑N(R⁷¹)‑、R⁷¹‑S(O)₂‑NH‑、R⁷¹‑S(O)₂‑N(R⁷¹)‑、HO‑C(O)‑、R⁷¹‑O‑C(O)‑、H₂N‑C(O)‑、R⁷¹‑NH‑C(O)‑、R⁷¹‑N(R¹⁷)‑C(O)‑、H₂N‑S(O)₂‑、R⁷¹‑NH‑S(O)₂‑、R⁷¹‑N(R⁷¹)‑S(O)₂‑、NC‑、氧代、苯基和Het²；R⁷¹，独立于各其它基团R⁷¹，选自(C₁‑C₄)‑烷基、(C₃‑C₄)‑环烷基和(C₃‑C₄)‑环烷基‑(C₁‑C₂)‑烷基‑；Het，独立于各其它基团Het，为4元至7元单环杂环，其包含1、2或3个相同或不同的选自以下的杂环成员：N、N(R⁶⁰)、O、S、S(O)和S(O)₂，所述环为饱和或不饱和的且任选被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、(C₁‑C₄)‑烷基和R⁷⁰；Het¹为4元至7元单环杂环，其包含1或2个相同或不同的选自以下的杂环成员：N、N(R⁶⁰)、O、S、S(O)和S(O)₂，所述环为饱和的且任选被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：氟和(C₁‑C₄)‑烷基；Het²为5元或6元单环杂环，其包含1、2或3个相同或不同的选自以下的杂环成员：N、N(R⁶⁰)、O和S，所述环为芳族的且任选被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、(C₁‑C₄)‑烷基、(C₁‑C₄)‑烷基‑O‑和NC‑；m，独立于各其它数值m，为选自0、1和2的整数；苯基，独立于各其它基团苯基，任选被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：卤素、(C₁‑C₄)‑烷基、(C₁‑C₄)‑烷基‑O‑和NC‑，除非另有说明；环烷基，独立于各其它基团环烷基，且独立于环烷基上的任意其它取代基，任选被一个或多个相同或不同的选自以下的取代基取代：氟和(C₁‑C₄)‑烷基；烷基、烯基和炔基，独立于各其它基团烷基、烯基和炔基，且独立于烷基、烯基和炔基上的任意其它取代基，任选被一个或多个氟取代基取代；条件是式I化合物不为2‑[(6,2’,4’‑三氯联苯‑3‑羰基)氨基]茚满‑2‑羧酸、2‑[6‑氯‑[1,1’,4’,1”]三联苯‑3‑羰基)氨基]茚满‑2‑羧酸、2‑(4‑氯‑3‑苯基乙炔基‑苯甲酰基氨基)‑茚满‑2‑羧酸、5‑(4‑氯‑苯基)‑2‑[4‑(2‑甲基‑1H‑苯并咪唑‑1‑基甲基)‑苯甲酰基氨基]‑茚满‑2‑羧酸或5‑(4‑氯‑苯基)‑2‑[4‑(2‑甲基‑1H‑苯并咪唑‑1‑基甲基)‑苯甲酰基氨基]‑茚满‑2‑羧酸乙酯。