一种工业化生产甲磺酸特拉替尼的方法

摘要

本发明提供了一种工业化生产甲磺酸特拉替尼的方法，所述的方法以2-甲氨基羰基-4-吡啶甲酸乙酯为原料，硼氢化钠为还原剂，或选用硼氢化钠与路易斯酸催化还原，在有机溶剂中被还原得到2-甲基氨基羰基-4-吡啶甲醇，经过成盐得中间体2-甲基氨基羰基-4-吡啶基甲醇盐酸盐一水合物，2-甲基氨基羰基-4-吡啶基甲醇盐酸盐一水合物与4-氯-苯胺基-7-氯呋喃并[2,3-d]哒嗪在叔丁醇钾作用下缩合得到特拉替尼游离碱，最后与甲烷磺酸作用成盐，降温析晶得到甲磺酸特拉替尼。本发明方案工艺操作简单、安全，反应条件温和，得到的产品纯度高，满足质量要求，适宜于大规模的工业化生产。

主权项

一种工业化生产甲磺酸特拉替尼的方法，其特征在于，包括如下步骤：①以2‑甲氨基羰基‑4‑吡啶甲酸乙酯为原料，硼氢化钠为还原剂，还原后得到2‑甲基氨基羰基‑4‑吡啶甲醇，经过成盐得2‑甲基氨基羰基‑4‑吡啶基甲醇盐酸盐一水合物，即化合物1，其中，2‑甲氨基羰基‑4‑吡啶甲酸乙酯与硼氢化钠摩尔比为1:(1～5)，反应温度0℃到70℃；②化合物1与4‑氯‑苯胺基‑7‑氯呋喃并[2,3‑d]哒嗪在叔丁醇钾催化作用下缩合后得到特拉替尼游离碱，即化合物2，其中，化合物1与4‑氯‑苯胺基‑7‑氯呋喃并[2,3‑d]哒嗪的摩尔比为1.1:1，4‑氯‑苯胺基‑7‑氯呋喃并[2,3‑d]哒嗪与叔丁醇钾的摩尔比为1:(3～5)，反应温度50℃‑100℃；③化合物2和甲磺酸反应成盐后经降温析晶，得到甲磺酸特拉替尼，化合物2与甲磺酸的摩尔比为1：(1～2)，反应路线如下：