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一种制备6‑氨基‑2‑硫杂螺[3,3]庚烷盐酸盐的方法，其特征在于包括以下步骤：1）一个制备7‑苯基‑6,8‑二氧杂螺[3.5]壬烷‑2‑羧酸的步骤，在所述的制备7‑苯基‑6,8‑二氧杂螺[3.5]壬烷‑2‑羧酸的步骤中，先称取7‑苯基‑6,8‑二氧杂螺[3.5]壬烷‑2,2‑二羧酸于反应容器中，再量取吡啶，7‑苯基‑6,8‑二氧杂螺[3.5]壬烷‑2,2‑二羧酸与吡啶质量体积比（g/mL）为1.0:5.0～15.0，7‑苯基‑6,8‑二氧杂螺[3.5]壬烷‑2,2‑二羧酸在吡啶中加热回流发生脱羧反应，减压蒸发除去吡啶，残液用盐酸酸化至pH5~6.8，用第一有机溶剂萃取，所述的第一有机溶剂为乙酸乙酯、乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿、甲醇、N,N‑二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的任意一种，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸发得到7‑苯基‑6,8‑二氧杂螺[3.5]壬烷‑2‑羧酸；2）一个制备（7‑苯基‑6,8‑二氧杂螺[3,5]壬烷‑2‑氨基）羧酸叔丁基酯的步骤，在所述的制备（7‑苯基‑6,8‑二氧杂螺[3,5]壬烷‑2‑氨基）羧酸叔丁基酯的步骤中，在第二有机溶剂中加入7‑苯基‑6,8‑二氧杂螺[3.5]壬烷‑2‑羧酸和碱溶液，所述的第二有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、丙酮、N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺、甲苯、苯、二甲亚砜、甲醇、乙醇中的任意一种，碱液为碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钾、三乙胺、二乙胺中的任意一种，小心滴加叠氮磷酸二苯酯(DPPA)，7‑苯基‑6,8‑二氧杂螺[3.5]壬烷‑2‑羧酸与第二有机溶剂的质量体积比（g/mL）为1.0:5.0～15.0，7‑苯基‑6,8‑二氧杂螺[3.5]壬烷‑2‑羧酸与碱液的摩尔比为1.0:1.1～1.5，7‑苯基‑6,8‑二氧杂螺[3.5]壬烷‑2‑羧酸与DPPA的摩尔比为1.0:1.0～1.5，反应混合液在80~97℃下反应0.5~2小时，加入叔丁醇，7‑苯基‑6,8‑二氧杂螺[3.5]壬烷‑2‑羧酸与叔丁醇的摩尔比为1.0:3.0～7.0，加热回流过夜，减压蒸发，向残渣中加入氢氧化钾溶液，所述的氢氧化钾的质量百分比浓度在5~25%之间，氢氧化钾溶液的体积为第二有机溶液体积的0.3~0.7倍，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸发，得到的产物用柱层析法纯化，得到（7‑苯基‑6,8‑二氧杂螺[3,5]壬烷‑2‑氨基）羧酸叔丁基酯；3）一个制备(3,3‑二羟甲基‑环丁基)‑氨基甲酸叔丁基酯的步骤，在所述的制备(3,3 ‑ 二羟甲基‑环丁基)‑氨基甲酸叔丁基酯的步骤中，在第三有机溶剂中加入7‑苯基‑6,8‑二氧杂螺[3,5]壬烷‑2‑氨基）羧酸叔丁基酯和催化剂钯碳，所述的第三有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、二甲亚砜、甲醇、乙醇、N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺、甲苯、苯、二甲苯中的任意一种，7‑苯基‑6,8‑二氧杂螺[3,5]壬烷‑2‑氨基）羧酸叔丁基酯和第三有机溶剂质量体积比（g/mL）为1.0:10.0～20.0，7‑苯基‑6,8‑二氧杂螺[3,5]壬烷‑2‑氨基）羧酸叔丁基酯与钯碳的摩尔比为1.0：0.02～0.1，混合液在氢气保护下发生还原反应，残渣过滤，滤液减压蒸发，用石油醚重结晶，得到(3,3 ‑ 二羟甲基‑环丁基)‑氨基甲酸叔丁基酯；4）一个制备(3‑(叔丁氧基羰基氨基)环丁烷)‑1,1‑二甲基亚甲基磺酸酯的步骤，在所述的制备(3‑(叔丁氧基羰基氨基)环丁烷)‑1,1‑二甲基亚甲基磺酸酯的步骤中，在第四有机溶剂中加入(3,3 ‑ 二羟甲基‑环丁基)‑氨基甲酸叔丁基酯和三乙胺，所述的第四有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、二甲亚砜、甲醇、乙醇、N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺、甲苯、苯、二甲苯、正己烷、1,2‑二氯乙烷、乙腈、二氧六环、乙二醇甲醚中任意一种，(3,3 ‑ 二羟甲基‑环丁基)‑氨基甲酸叔丁基酯与第四有机溶剂的质量体积比（g/mL）为1.0:5.0～15.0，(3,3 ‑ 二羟甲基‑环丁基)‑氨基甲酸叔丁基酯与三乙胺的摩尔比为1.0:2.0～5.0，混合液在冰浴下冷却到‑10℃，滴加甲基磺酰氯，(3,3 ‑ 二羟甲基‑环丁基)‑氨基甲酸叔丁基酯与甲基磺酰氯的摩尔比为1.0:1.5～5.0，混合液在氮气保护下发生甲磺酰化反应，反应液用水洗涤，用第五有机溶剂萃取，所述的第五有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、甲基叔丁基醚、乙醚、N,N‑二甲基甲酰胺、二甲亚砜中的任意一种，有机相用饱和氯化钠洗涤，减压蒸发，得到(3‑(叔丁氧基羰基氨基)环丁烷)‑1,1‑二甲基亚甲基磺酸酯；5）一个制备2‑硫杂螺[3,3]庚烷‑6‑氨基甲酸叔丁基酯的步骤，在所述的制备2‑硫杂螺[3,3]庚烷‑6‑氨基甲酸叔丁基酯的步骤中，向第六有机溶剂中加入(3‑(叔丁氧基羰基氨基)环丁烷)‑1,1‑二甲基亚甲基磺酸酯和硫化钠，所述的第六有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、二甲亚砜、甲醇、乙醇、N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺、甲苯、苯、二甲苯、正己烷、1,2‑二氯乙烷、乙腈、二氧六环、乙二醇甲醚中任意一种，(3‑(叔丁氧基羰基氨基)环丁烷)‑1,1‑二甲基亚甲基磺酸酯与第六有机溶剂的质量体积比（g/mL）为1.0:10.0～20.0，(3‑(叔丁氧基羰基氨基)环丁烷)‑1,1‑二甲基亚甲基磺酸酯与硫化钠的摩尔比为1.0:1.0～1.5，混合液在氮气保护下发生关环反应，反应液用水洗涤，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸发，产物用柱层析法纯化，得到2‑硫杂螺[3,3]庚烷‑6‑氨基甲酸叔丁基酯；6）一个制备6‑氨基‑2‑硫杂螺[3,3]庚烷盐酸盐的步骤，在所述的制备6‑氨基‑2‑硫杂螺[3,3]庚烷盐酸盐的步骤中，将2‑硫杂螺[3,3]庚烷‑6‑氨基甲酸叔丁基酯加入反应容器中，在冰浴下滴加盐酸和乙酸乙酯的混合溶液，2‑硫杂螺[3,3]庚烷‑6‑氨基甲酸叔丁基酯与盐酸的摩尔比为1.0:5.0～15.0，混合液发生反应去掉Boc基团的保护，反应混合液减压蒸发，得到的白色固体用乙醚重结晶，得到6‑氨基‑2‑硫杂螺[3,3]庚烷盐酸盐。 |
