芳杂环类衍生物及其在药物中的应用

摘要

本发明公开了芳杂环类衍生物及其在药物中的应用，具体地，本发明提供一类芳杂环化合物或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，以及含有本发明化合物的药物组合物。本发明还公开了本发明化合物或其药物组合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗呼吸疾病，特别是慢性阻塞性肺疾病(COPD)。

主权项

一种化合物，其为如式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：其中：R¹为H、氘、烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基取代的烷基、氰基取代的烷基、烷基‑C(＝O)‑、烷基‑S(＝O)₂‑、R^a‑C(＝O)‑亚烷基、R^a‑S(＝O)₂‑亚烷基、烯基、炔基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基；各R²独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO₂、NH₂、COOH、‑C(＝O)‑NH₂、‑S(＝O)₂‑NH₂、烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基取代的烷基、氰基取代的烷基、烷氧基、卤代烷氧基或烷氨基；R³为H、氘、烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基取代的烷基、氰基取代的烷基、烷基‑C(＝O)‑、烷基‑S(＝O)₂‑、烷基‑C(＝O)‑亚烷基、烷基‑O‑C(＝O)‑亚烷基、烷基‑S(＝O)₂‑亚烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基‑C(＝O)‑亚烷基或杂环基‑C(＝O)‑亚烷基；R⁴为氘、NH₂、C_2‑10烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基取代的烷基、氰基取代的烷基、R^a‑C(＝O)‑亚烷基、R^a‑S(＝O)₂‑亚烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氨基、‑C(＝O)‑NH₂或‑S(＝O)₂‑NH₂；X为N(R^b)、O或S；Y为O或S；A为含有至少一个氮原子的杂环基；各R⁵独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO₂、NH₂、R⁶‑C(＝O)‑、R⁶‑C(＝O)‑亚烷基、R⁶‑C(＝O)‑亚烯基、R⁶‑C(＝O)‑亚烷基‑O‑C(＝O)‑、R⁶‑C(＝O)‑亚烯基‑O‑C(＝O)‑、R⁶‑C(＝O)O‑亚烷基‑O‑C(＝O)‑、R⁶‑C(＝O)O‑亚烯基‑O‑C(＝O)‑、R^cR^bN‑C(＝O)‑、R^cR^bN‑C(＝O)‑O‑、R^cR^bN‑C(＝O)‑亚烷基、R^cR^bN‑C(＝O)‑亚烯基、R^cR^bN‑C(＝O)‑亚烷基‑O‑C(＝O)‑、R^cR^bN‑C(＝O)‑亚烯基‑O‑C(＝O)‑、R⁶‑C(＝O)‑N(R^b)‑、R⁶‑C(＝O)‑N(R^b)‑亚烷基、R⁶‑C(＝O)‑N(R^b)‑亚烯基、R⁶‑C(＝O)‑亚烷基‑N(R^b)‑、R⁶‑C(＝O)‑亚烯基‑N(R^b)‑、R^cR^bN‑C(＝O)‑N(R^b)‑、R^cR^bN‑C(＝O)‑N(R^b)‑亚烷基、R^cR^bN‑C(＝O)‑N(R^b)‑亚烯基、R^cR^bN‑C(＝O)‑亚烷基‑N(R^b)‑、R^cR^bN‑C(＝O)‑亚烯基‑N(R^b)‑、R⁶‑C(＝O)‑N(R^b)‑C(＝O)‑、R⁶‑C(＝O)‑N(R^b)‑C(＝O)‑亚烷基、R⁶‑C(＝O)‑N(R^b)‑C(＝O)‑亚烯基、R^6a‑O‑亚烷基、R^6a‑O‑亚烯基、氧代、烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基取代的烷基、氰基取代的烷基、羧基取代的烷基、烷氧基烷基、羟基取代的烷氧基烷基、羧基取代的烷氧基烷基、烷氨基烷基、芳氧基取代的烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氨基、烷氨基烷氨基、烷氨基烷氧基、烷氧基烷氨基、烷硫基、烯基、羧基取代的烯基、炔基、R⁶‑S(＝O)₂‑、R⁶‑S(＝O)₂‑亚烷基、R⁶‑S(＝O)₂‑亚烯基、R⁶‑S(＝O)₂‑N(R^b)‑、R⁶‑S(＝O)₂‑N(R^b)‑亚烷基、R⁶‑S(＝O)₂‑N(R^b)‑亚烯基、R^cR^bN‑S(＝O)₂‑、R^cR^bN‑S(＝O)₂‑亚烷基、R^cR^bN‑S(＝O)₂‑亚烯基、环烷基、环烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基、环烯基、环烯基氧基、环烯基氨基、环烯基烷基、杂环基、杂环基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基、芳基、芳基氧基、芳基氨基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基氨基或杂芳基烷基；各R^a和R⁶独立地为H、氘、OH、NH₂、烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基取代的烷基、氰基取代的烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基取代的烷氧基、羧基取代的烷氧基、烷氧基烷氧基、环烷基烷氧基、杂环基烷氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、烷氨基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基氧基或杂芳基烷基；各R^6a独立地为H、烷基、卤代烷基、羟基取代的烷基、羧基取代的烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；各R^b和R^c独立地为H、氘、烷基、卤代烷基、羟基取代的烷基、羧基取代的烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；或R^b，R^c和与之相连的氮原子一起形成3‑12个原子组成的环；m为0、1、2或3；n为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；其中所述的R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R^6a、R^a、R^b和R^c中的烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基取代的烷基、氰基取代的烷基、羧基取代的烷基、烷基‑C(＝O)‑、烷基‑S(＝O)₂‑、烷基‑C(＝O)‑亚烷基、烷基‑O‑C(＝O)‑亚烷基、烷基‑S(＝O)₂‑亚烷基、R^a‑C(＝O)‑亚烷基、R^a‑S(＝O)₂‑亚烷基、烯基、羧基取代的烯基、炔基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基取代的烷氧基、羧基取代的烷氧基、烷氨基、环烷基‑C(＝O)‑亚烷基、杂环基‑C(＝O)‑亚烷基、C_2‑10烷基、R⁶‑C(＝O)‑、R⁶‑C(＝O)‑亚烷基、R⁶‑C(＝O)‑亚烯基、R⁶‑C(＝O)‑亚烷基‑O‑C(＝O)‑、R⁶‑C(＝O)‑亚烯基‑O‑C(＝O)‑、R⁶‑C(＝O)O‑亚烷基‑O‑C(＝O)‑、R⁶‑C(＝O)O‑亚烯基‑O‑C(＝O)‑、R^cR^bN‑C(＝O)‑、R^cR^bN‑C(＝O)‑O‑、R^cR^bN‑C(＝O)‑亚烷基、R^cR^bN‑C(＝O)‑亚烯基、R^cR^bN‑C(＝O)‑亚烷基‑O‑C(＝O)‑、R^cR^bN‑C(＝O)‑亚烯基‑O‑C(＝O)‑、R⁶‑C(＝O)‑N(R^b)‑、R⁶‑C(＝O)‑N(R^b)‑亚烷基、R⁶‑C(＝O)‑N(R^b)‑亚烯基、R⁶‑C(＝O)‑亚烷基‑N(R^b)‑、R⁶‑C(＝O)‑亚烯基‑N(R^b)‑、R^cR^bN‑C(＝O)‑N(R^b)‑、R^cR^bN‑C(＝O)‑N(R^b)‑亚烷基、R^cR^bN‑C(＝O)‑N(R^b)‑亚烯基、R^cR^bN‑C(＝O)‑亚烷基‑N(R^b)‑、R^cR^bN‑C(＝O)‑亚烯基‑N(R^b)‑、R⁶‑C(＝O)‑N(R^b)‑C(＝O)‑、R⁶‑C(＝O)‑N(R^b)‑C(＝O)‑亚烷基、R⁶‑C(＝O)‑N(R^b)‑C(＝O)‑亚烯基、R^6a‑O‑亚烷基、R^6a‑O‑亚烯基、烷氧基烷基、羟基取代的烷氧基烷基、羧基取代的烷氧基烷基、烷氨基烷基、芳氧基取代的烷基、烷氧基烷氧基、烷氨基烷氨基、烷氨基烷氧基、烷氧基烷氨基、烷硫基、R⁶‑S(＝O)₂‑、R⁶‑S(＝O)₂‑亚烷基、R⁶‑S(＝O)₂‑亚烯基、R⁶‑S(＝O)₂‑N(R^b)‑、R⁶‑S(＝O)₂‑N(R^b)‑亚烷基、R⁶‑S(＝O)₂‑N(R^b)‑亚烯基、R^cR^bN‑S(＝O)₂‑、R^cR^bN‑S(＝O)₂‑亚烷基、R^cR^bN‑S(＝O)₂‑亚烯基、环烷基、环烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基、环烷基烷氧基、环烯基、环烯基氧基、环烯基氨基、环烯基烷基、杂环基、3‑12个原子组成的环、杂环基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基、杂环基烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基氨基、芳基烷基、芳基烷氧基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基氨基、杂芳基烷基或杂芳基烷氧基独立任选地被一个或多个R⁷取代；其中各R⁷独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、CN、NO₂、OH、NH₂、COOH、‑C(＝O)‑NH₂、‑S(＝O)₂‑NH₂、氧代、C_1‑6烷基、C_1‑6烷氧基、卤代C_1‑6烷基、卤代C_1‑6烷氧基、C_1‑6烷基‑C(＝O)‑或C_1‑6烷基‑O‑C(＝O)‑。