CDK类小分子抑制剂的化合物及其用途

摘要

本发明涉及新的作为CDK类小分子抑制剂的化合物(如式(I)所示)及其用途，还涉及含有上述化合物的药物组合物，以及这些化合物和组合物在治疗过度增殖性紊乱的疾病的用途。本发明的新化合物是有力的细胞周期蛋白依赖性激酶4(cdk4)或细胞周期蛋白依赖性激酶6(cdk6)抑制剂。

主权项

一种化合物，其为如式(I)所示的化合物，或式(I)所示的化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，其中：1）E环为L为键；R¹为R⁴；R⁴为‑(C(R³)₂)_m‑R^1b，‑N(R²)‑(C(R³)₂)_n‑R^1a，‑O‑(C(R³)₂)_n‑R^1a，‑S‑R^1a，‑N(R²)‑C(=O)‑R^1a，‑C(=O)‑R^1c，‑O‑(CH₂)₂‑N(CH₂CH₃)₂，‑CH₂‑N(CH₂CH₃)(CH₂CH₂OH)，R^1a为C_5‑12螺杂双环基，C_5‑12桥杂双环基，C_5‑12稠合杂双环基，C_3‑9环烷基，C_3‑9杂环基或C_1‑9杂芳基；其中，R^1a不为环戊基；R^1b为C_5‑12螺杂双环基，C_5‑12稠合杂双环基，‑N(CH₂CH₃)(CH₂CH₂OH)，C_1‑9杂芳基，R^1c为2）或者E环为当为时，T²为Z⁶，为当为时，T²为Z¹，为R¹为R⁵；R⁵为氢，C_1‑4烷基，C_1‑4卤代烷基，‑C(R³)₂‑C(=O)‑C(R³)₂‑H，‑C(R³)₂‑C(=O)‑(C(R³)₂)_n‑OR³，C_5‑12螺杂双环基，C_5‑12桥杂双环基，C_5‑12稠合杂双环基，C_3‑9环烷基，C_3‑9杂环基或C_1‑9杂芳基；L为键，‑(C(R³)₂)_n‑，‑N(R²)‑，‑O‑(C(R³)₂)_n‑，‑S‑或‑C(=O)‑；3）或者E环为L为‑(C(R³)₂)_m‑，‑N(R²)‑，‑O‑(C(R³)₂)_n‑，‑S‑或‑C(=O)‑；R¹为R⁶；R⁶为C_3‑9环烷基，C_3‑9杂环基或C_1‑9杂芳基；其中，R⁶不为或L为键；R⁶为其中，Z²，Z和Z¹各自独立地为‑C(R³)₂‑，‑N(R²)‑，‑O‑，‑S‑或‑C(=O)‑；Z³，Z⁴，Z⁵，Z⁶和Z⁷各自独立地为CR³或N；m为1，2或3；n为0，1，2或3；各R²独立地为氢，C_1‑4烷基，C_1‑4卤代烷基，‑C(R³)₂‑C(=O)‑C(R³)₂‑H或‑C(R³)₂‑C(=O)‑(C(R³)₂)_n‑OR³；各R³独立地为氢，氟，氯，溴，C_1‑4烷基，羟基，羧基，氨基，C_1‑4烷氧基，醛基，氨基C_1‑4烷基，氨基酰基，C_1‑4卤代烷基或C_1‑4烷氨基；所述的E环代表的子结构式可任选地被氢，C_1‑4烷基，氟，氯，溴，氨基，羟基，羧基，C_1‑4烷氧基，C_1‑4卤代烷基，氰基，硝基，‑C(R³)₂‑C(=O)‑C(R³)₂‑H或‑C(R³)₂‑C(=O)‑(C(R³)₂)_n‑OR³单取代或相同或不同的多取代；所述的C_5‑12螺杂双环基，C_5‑12桥杂双环基，C_5‑12稠合杂双环基，C_3‑9环烷基，C_3‑9杂环基，C_1‑9杂芳基，R¹，和R^1a所代表的子结构式可任选地被氢，氧代(=O)，C_1‑4烷基，氟，氯，溴，氨基，羟基，羧基，C_1‑4烷氧基，C_1‑4烷氨基，C_1‑4卤代烷基，醛基，氨基C_1‑4烷基，氨基酰基，氰基，C_3‑9杂环基，C_3‑9环烷基，C_1‑9杂芳基或硝基单取代或相同或不同的多取代。