地贝卡星及阿贝卡星的合成方法

摘要

本发明涉及地贝卡星及阿贝卡星的合成方法。该方法是以卡那霉素B为初始原料，经过叔丁氧羰基保护卡那霉素B的五个氨基，羟醛缩合保护4″与6″位的羟基，接着在2,4,5-三碘咪唑、三苯基膦及咪唑存在下，消除3′与4′位羟基形成双键，再在盐酸的甲醇溶液中脱除氨基及羟基保护，催化加氢得到地贝卡星；以3′,4′-二脱氧-3′,4′-二脱氢-卡那霉素B为原料，经过三甲基硅基保护所有的氨基和羟基，接着用合成得到的活性酯对1位氨基进行酰化，依次用盐酸和水合肼脱除保护基，最后催化加氢得到阿贝卡星。该合成方法操作简单，收率高，环境友好，生产成本低，有利于工业化生产。

主权项

地贝卡星及阿贝卡星的合成方法，包括以下步骤：(1)1,3,2′,6′,3″‑五‑氮‑叔丁氧羰基‑卡那霉素B的合成将卡那霉素B溶于水中，加入异丙醇、二叔丁基二碳酸酯和碳酸钠，在0～60℃下反应1～24小时，得到1,3,2′,6′,3″‑五‑氮‑叔丁氧羰基‑卡那霉素B；(2)1,3,2′,6′,3″‑五‑氮‑叔丁氧羰基‑4″,6″‑氧‑亚环己基‑卡那霉素B的合成以对甲苯磺酸为催化剂，N,N‑二甲基甲酰胺为溶剂，加入步骤(1)中所得产物及1,1‑二甲氧基环己烷，在0～60℃下反应1～24小时，得到1,3,2′,6′,3″‑五‑氮‑叔丁氧羰基‑4″,6″‑氧‑亚环己基‑卡那霉素B；(3)1,3,2′,6′,3″‑五‑氮‑叔丁氧羰基‑4″,6″‑氧‑亚环己基‑3′,4′‑二脱氧‑3′,4′‑二脱氢‑卡那霉素B的合成以甲苯为溶剂，加入步骤(2)中所得产物、2,4,5‑三碘咪唑、三苯基膦和咪唑，在60～150℃下反应1～7小时，得到1,3,2′,6′,3″‑五‑氮‑叔丁氧羰基‑4″,6″‑氧‑亚环己基‑3′,4′‑二脱氧‑3′,4′‑二脱氢‑卡那霉素B；(4)3′,4′‑二脱氧‑3′,4′‑二脱氢‑卡那霉素B的合成以甲醇为溶剂，加入步骤(3)中所得产物以及盐酸，在0～60℃下反应1～7小时，得到3′,4′‑二脱氧‑3′,4′‑二脱氢‑卡那霉素B；(5)3′,4′‑二脱氧‑卡那霉素B的合成以乙酸和水为溶剂，加入步骤(4)中所得产物，加入催化剂氧化铂，通入氢气氢化，在10～40℃下反应2～48小时，得到式(I)所示的3′,4′‑二脱氧‑卡那霉素B，即地贝卡星；(6)1,3,2′,6′,3″‑五‑氮‑三甲基硅基‑2″,4″,6″‑三‑氧‑三甲基硅基‑3′,4′‑二脱氧‑3′,4′‑二脱氢‑卡那霉素B的合成以乙腈为溶剂，加入步骤(4)中所得产物、六甲基二硅胺烷以及三甲基氯硅烷，在80℃～100℃下反应4～24小时，得到1,3,2′,6′,3″‑五‑氮‑三甲基硅基‑2″,4″,6″‑三‑氧‑三甲基硅基‑3′,4′‑二脱氧‑3′,4′‑二脱氢‑卡那霉素B；(7)1‑氮‑(L‑4‑邻苯二甲酰亚氨基‑2‑羟基丁酰)‑3′,4′‑双脱氧‑3′‑烯‑卡那霉素B的合成①1‑邻苯二甲酰亚氨基‑3‑羟基丁酰基‑氧‑邻苯二甲酰亚胺的合成以丙酮为溶剂，加入γ‑邻苯二甲酰亚氨基‑α‑羟基丁酸、N‑羟基邻苯二甲酰亚胺和N,N‑二环己基碳酰亚胺，在0～40℃下反应0.5～2小时，得到1‑邻苯二甲酰亚氨基‑3‑羟基丁酰基‑氧‑邻苯二甲酰亚胺；②以丙酮为溶剂，加入步骤(6)中所得产物和水，在0～40℃下反应0.5～2小时，加入步骤①制得的1‑邻苯二甲酰亚氨基‑3‑羟基丁酰基‑氧‑邻苯二甲酰亚胺，在0～50℃下反应0.5～5小时，加入盐酸，继续反应1～4小时，得到1‑氮‑(L‑4‑邻苯二甲酰亚氨基‑2‑羟基丁酰)‑3′,4′‑二脱氧‑3′,4′‑二脱氢‑卡那霉素B；(8)1‑氮‑(L‑4‑氨基‑2‑羟基丁酰)‑3′,4′‑二脱氧‑3′,4′‑二脱氢‑卡那霉素B的合成以乙醇和水为溶剂，加入步骤(7)中所得产物和水合肼，在80～110℃下反应0.5～2小时，得到1‑氮‑(L‑4‑氨基‑2‑羟基丁酰)‑3′,4′‑二脱氧‑3′,4′‑二脱氢‑卡那霉素B；(9)1‑氮‑(L‑4‑氨基‑2‑羟基丁酰)‑3′,4′‑二脱氧‑卡那霉素B的合成以乙酸和水为溶剂，加入步骤(8)中所得产物及氧化铂，通入氢气，在10～40℃下反应6～48小时，得到式(II)所示的1‑氮‑(L‑4‑氨基‑2‑羟基丁酰)‑3′,4′‑二脱氧‑卡那霉素B，即阿贝卡星。