新颖的肟衍生物及其作为代谢型谷氨酸受体的别构调节剂的用途

摘要

本发明提供了通式(I)的新的肟衍生物、包含它们的药物组合物及其用于治疗和/或预防与改变的谷氨酸能信号传导和/或功能相关的疾患，和/或可受哺乳动物中谷氨酸水平或信号传导改变的影响的疾患的用途。本发明还提供了由对谷氨酸敏感的神经系统受体的调节剂组成的通式(I)的新的肟衍生物，使它们特别适合于治疗和/或预防急性和慢性神经病症和/或精神病症的病症。在特定的实施方案中，本发明的新的肟衍生物是代谢型谷氨酸受体(mGluR)的调节剂。本发明还提供了mGluR的正向别构调节剂，且更具体地提供了mGluR4的正向别构调节剂。

主权项

一种通式(I)的化合物其中：R¹、R²、R³和R⁴各自独立地代表‑L‑R基团，其中：L选自键、C₁‑C₁₀亚烷基、C₂‑C₁₀亚烯基，或C₂‑C₁₀亚炔基，其中所述亚烷基、所述亚烯基或所述亚炔基任选地由独立地选自卤素、‑CF₃、‑CN、‑OH或‑NH₂的一个或更多个基团取代，且此外其中包括在所述亚烷基中的一个或更多个‑CH₂‑单元各自任选地由独立地选自‑O‑、‑NR¹¹‑、‑CO‑、‑S‑、‑SO‑或‑SO₂‑的基团代替；且其中包括在所述亚炔基中的一个或更多个‑CH₂‑单元各自任选地由独立地选自‑O‑或‑NR¹¹‑的基团代替；R选自氢、C₁‑C₁₀烷基、卤素、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、‑NR¹¹R¹²、‑OR¹¹、‑SR¹¹、‑SOR¹¹、‑SO₂R¹¹、‑CF₃或‑CN，其中所述芳基、所述杂芳基、所述环烷基或所述杂环烷基任选地由独立地选自C₁‑C₄烷基、卤素、‑CF₃、‑CN、‑OH、‑O(C₁‑C₄烷基)、‑NH₂、‑NH(C₁‑C₄烷基)、‑N(C₁‑C₄烷基)(C₁‑C₄烷基)或‑L¹‑R¹³的一个或更多个基团取代，其中所述‑N(C₁‑C₄烷基)(C₁‑C₄烷基)的两个C₁‑C₄烷基部分任选地互相连接以与所述两个C₁‑C₄烷基部分所连接的氮原子一起形成环；R¹¹和R¹²各自独立地选自氢、C₁‑C₁₀烷基、芳基或‑CF₃，其中所述烷基或所述芳基任选地由独立地选自C₁‑C₄烷基、卤素、‑CF₃、‑CN、‑OH、‑O(C₁‑C₄烷基)、‑NH₂、‑NH(C₁‑C₄烷基)或‑N(C₁‑C₄烷基)(C₁‑C₄烷基)的一个或更多个基团取代，其中所述‑N(C₁‑C₄烷基)(C₁‑C₄烷基)的两个C₁‑C₄烷基部分任选地互相连接以与所述两个C₁‑C₄烷基部分所连接的氮原子一起形成环；L¹选自键、C₁‑C₁₀亚烷基、C₂‑C₁₀亚烯基，或C₂‑C₁₀亚炔基，其中包括在所述亚烷基中的一个或两个‑CH₂‑单元各自任选地由独立地选自‑O‑、‑NH‑、‑N(C₁‑C₄烷基)‑、‑CO‑、‑S‑、‑SO‑或‑SO₂‑的基团代替；R¹³选自氢、C₁‑C₄烷基、卤素、苯基、杂芳基、杂环烷基、‑NH₂、‑NH(C₁‑C₄烷基)、‑N(C₁‑C₄烷基)(C₁‑C₄烷基)、‑OH、‑O(C₁‑C₄烷基)、‑SH、‑S(C₁‑C₄烷基)、‑CF₃或‑CN，其中所述苯基、所述杂芳基或所述杂环烷基任选地由独立地选自C₁‑C₄烷基、卤素、‑CF₃、‑CN、‑OH、‑O(C₁‑C₄烷基)、‑NH₂、‑NH(C₁‑C₄烷基)或‑N(C₁‑C₄烷基)(C₁‑C₄烷基)的一个或更多个基团取代，其中所述‑N(C₁‑C₄烷基)(C₁‑C₄烷基)的两个C₁‑C₄烷基部分任选地互相连接以与所述两个C₁‑C₄烷基部分所连接的氮原子一起形成环；R⁵选自氢、C₁‑C₄烷基、卤素、‑CF₃、或‑O(C₁‑C₄烷基)；A是以下基团中的一个：它们各自在环碳原子上任选地由独立地选自以下的一个或更多个基团取代：C₁‑C₄烷基、卤素、‑CF₃、‑CN、‑OH、‑O(C₁‑C₄烷基)、‑NH₂、‑NH(C₁‑C₄烷基)或‑N(C₁‑C₄烷基)(C₁‑C₄烷基)，其中所述‑N(C₁‑C₄烷基)(C₁‑C₄烷基)的两个C₁‑C₄烷基部分任选地互相连接以与所述两个C₁‑C₄烷基部分所连接的氮原子一起形成环，其中如果R^x1存在，则R^x1各自独立地选自氢、C₁‑C₄烷基、‑OH或‑O(C₁‑C₄烷基)，且此外其中如果R^x4存在，则R^x4各自独立地选自氢或C₁‑C₄烷基，或者，如果两个基团R^x4存在，则两个基团R^x4也可各自独立是C₁‑C₄烷基且可互相连接以与两个基团R^x4所连接的氮原子一起形成环，或其药学上可接受的盐。