用作抗菌剂的三环促旋酶抑制剂

摘要

本文所公开的是可用作抗菌有效的三环促旋酶抑制剂的具有式I结构的化合物及其药学上适合的盐，酯和前药。另外，本文还公开了三环促旋酶抑制剂化合物的种类。还涉及相关的药物组合物，用途和制备所述化合物的方法。

主权项

具有式I的结构的化合物式I或其药学上适合的盐、酯和前药，其中，L是：a)O或者S；或者b)NH，CH₂，CHF，CF_2，SCH₂,OCH₂，NHCH₂，CH＝CH，CH₂CH₂，SCH₂CONH，OCH₂CONH，NHCH₂CONH，OCH₂CH＝CH或者SCH₂CH＝CH；R⁸是：a)H或者具有从A环上的碳连接点至R⁸中的终端原子的约至约的长度和具有约或以下的宽度的交互取代基；或者b)含有前药的取代基，其中，所述化合物具有式II的结构：式II其中，R^8a是H或者具有从相邻的氮至R⁸中的终端原子的约至约的长度和具有约或以下的宽度的交互取代基；其中，R^8b和R^8c独立地是H或者C1‑C6烷基；其中，R^8d是或其药物上可接受的盐；其中，Q是CH或者N；其中，R^8e是(CR^8g₂)_n‑碱性胺，其中，每个R^8g独立地是H或者C1‑C3烷基；其中，n是0‑2；其中，R^8f是氢或者任选地被OH或者NH₂取代的C1‑C6烷基；其中，R^8e和R^8f可以连接以形成任选地被0‑3个非干扰的取代基取代的，含有0‑3个选自O，N和S的杂原子的C3‑C12烃基环；其中，R^8j和R^8k独立地是H或者C1‑C8烃残基；c)含有前药的取代基，其中，所述化合物具有式II’的结构：式II’；或者d)连接至R⁹以形成含有前药的取代基，其中，所述化合物具有式III的结构：式III其中，R^9a是H或者C1‑4烷基；R⁹是：a)H；或者b)连接至R⁸中的N以形成含有前药的取代基，其中，所述化合物具有式III的结构；R²是a)含有0‑3个O，S或N杂原子，任选地被0‑3个非干扰的取代基取代的6元芳基或杂芳基环，其中，R²的所述6元芳基或杂芳基环在紧邻R²连接至L的位置的每个位置处具有CH，如果L是O或者S；b)含有0‑3个O，S或N杂原子，任选地被0‑3个非干扰的取代基取代的6元芳基或杂芳基环，其中，R²的所述6元芳基或杂芳基环在紧邻R²连接至L的位置的每个位置处具有CF，如果L是O或者S；c)含有0‑3个O，S或N杂原子，任选地被0‑3个非干扰的取代基取代的6元芳基或杂芳基环，其中，R²的所述6元芳基或杂芳基环在紧邻R²连接至L的位置的每个位置处独立地具有CH或者CF，如果L是NH，CH₂，CHF或者CF₂；d)含有1‑4个O，S或N杂原子，任选地被0‑2个非干扰的取代基取代的5元杂芳基环；其中，R²的所述5元杂芳基环在紧邻R²连接至L的位置的每个位置处独立地具有O，S，N，NH，CH，CF或者CCl，如果L是O，S，NH，CH₂，CHF或者CF₂；e)含有0‑3个O，S或N杂原子，任选地被0‑3个非干扰的取代基取代的6元或者5元非芳基或者非杂芳基环；其中，R²的所述6元或者5元非芳基或者非杂芳基环在紧邻R²连接至L的位置的每个位置处独立地具有O，S，N，NH，CH，CF或者CH₂，如果L是O，S，NH，CH₂，CHF或者CF₂；f)i)含有0‑3个O，S或N杂原子，任选地被0‑3个非干扰的取代基取代的6元芳基或者杂芳基环，ii)含有1‑4个O，S或N杂原子，任选地被0‑2个非干扰的取代基取代的5元杂芳基环，或者iii)含有0‑3个O，S或N杂原子，任选地被0‑3个非干扰的取代基取代的6元或者5元非芳基或者非杂芳基环，在f)i)至f)iii)的任一个中，当L在其主链中包含两个或以上的成员时；其中，a)‑f)中的R²的2个相邻的非干扰的取代基可以形成一个或多个与所述6元芳基或杂芳基环、5元杂芳基环、或者6元或者5元非芳基或者非杂芳基环稠合的环；g)含有前药的取代基，其中，所述化合物具有式IV的结构：式IV，或其药学上可接受的盐；其中，R^2a包含从如a)‑f)中的R²衍生的氧残基，其中，R²具有OH基团，其中，R²OH被R^2a中的氧残基替代，并且其中，所述氧残基与P连接；h)与R⁴连接以形成稠环，其中，R²是如a)‑f)中所记载的与R⁴连接的环；其中，如果R²的6元环与L和R⁴连接，那么R⁴通过相对于与L连接的点的6元环的间位或者对位位置连接；i)或者其中，R^2b，R^2c，R^2d，R^2f和R^2g可以各自独立地是N或者CR^2e，其中，R^2e是H或者任选地被非干扰的取代基取代的C1‑C4烷基；或者j)选自由组成的组；R⁴是：a)H；b)任选地取代的ORa；其中，Ra是含有0‑3个O，S或N杂原子，任选地被0‑3个非干扰的取代基取代的5‑6元芳基或者杂芳基；c)通过仲胺或者叔胺N与C环连接的任选地取代的仲胺或者叔胺；d)含有0‑3个N，O或S杂原子的，任选地取代的5‑10元不饱和环状或杂环残基；其中，任选的取代基是0‑3个非干扰的取代基；其中，在结合构象中a)‑d)的R⁴取代基朝向GyrB/ParE结合口袋底板在A，B和C环的平面下方伸出不超过约以及其中，当所述化合物处于结合构象时，R⁴不空间干扰R²或者Z；e)含前药的取代基，其中，所述化合物具有式V或者式V’的结构：或者式V                    式V’或其药学上可接受的盐；其中，R^4a包含从如b)‑d)或者g)‑i)中的非前药R⁴衍生的氧残基，其中，所述非前药R⁴具有OH基团，其中，R⁴OH被R^4a中的氧残基替代，并且其中，所述氧残基与P连接；其中，R^4’‑NH衍生自如b)‑d)或者g)‑i)中的非前药R⁴，其中，所述非前药R⁴包含伯胺，并且其中，伯胺中的NH连接R⁴残基至C＝O；其中，R^4b和R^4c独立地为H或者C1‑C6烷基；其中，R^4d是或其药学上可接受的盐；其中，Q是CH或者N；其中，R^4e是(CR^4g₂)_n‑碱性胺，其中，每个R^4g可以独立地是H或者C1‑C3烷基；其中，n是0‑2；其中，R^4f是氢或者任选地被OH或者NH₂取代的C1‑C6烷基；其中，R^4e和R^4f可以连接以形成环；其中，R^4j和R^4k独立地是H或者C1‑C8烃残基；f)含有前药的取代基，其中，所述化合物具有式II”的结构式II”；g)与R²连接以形成稠环，其中，R⁴是连接至R²基团的5至15元烃基连接子，在所述连接子的主链中含有0‑6个O，S或者N原子，其中，所述5至15元烃基连接子中的原子任选地被非干扰的取代基取代；h)与Z连接以形成稠环；或者i)选自由组成的组，X是N或CR^X，其中，R^X是H或具有从CR^X中的碳至R^X中的终端原子的约至约的长度的交互取代基；Y是N或CR^Y，其中，R^Y是H或具有从CR^Y中的碳至R^Y中的终端原子的约至约的长度的交互取代基；Z是：a)N或CR^z，其中，R^z是H或具有从CR^z中的碳至R^z中的终端原子的约至约的长度的交互取代基；或者b)连接至R⁴的C，其中，所述化合物具有式VI的结构式VI其中，R^4l是CR¹⁰，CR¹⁰CR¹¹，NR¹²，O或者S；其中，R^4m是CR¹⁰，CR¹⁰CR¹¹或者NR¹²；其中，R⁴ⁿ是CR¹⁰，CR¹⁰CR¹¹，NR¹²，O或者S其中，R¹⁰，R¹¹和R¹²中的每一个独立地是H或者非干扰的取代基；其中，R^4l和R^4m或者R^4m和R⁴ⁿ上的2个相邻的非干扰的取代基可以形成一个或者多个稠环；当两个相邻的R^4l，R^4m和R⁴ⁿ是CR¹⁰以及R^4o是CH或者N时，虚线表示任选的双键；其中，R^4o是：a)键，其中，形成7元D环，其中，R⁴ⁿ可以是CH，CH₂，S，NH，O，CHF或者CF₂未取代的；或者b)D环的主链中的CF₂，CFH，CH，CH₂，NH，O或者S，其中，形成8元D环；其中，D环在主链中包含至少一个N或者其中D环上的取代基包含至少一个N；其中，在结合构象中，D环朝向GyrB/ParE结合口袋底板在A，B和C环的平面下方伸出不超过约以及其中，当所述化合物处于结合构象时，D环不空间干扰R²；条件是X，Y和Z中不超过两个是N；以及其中，式I的化合物具有以下基团i)‑vii)中的至少一个：i)L是NH，CH₂，CHF，CF₂，SCH₂，OCH₂，NHCH₂，CH＝CH，CH₂CH₂，SCH₂CONH，OCH₂CONH，NHCH₂CONH，OCH₂CH＝CH，或者SCH₂CH＝CH；ii)R⁸是：a)含前药的取代基，其中，所述化合物具有式II的结构：式II其中，R^8a是H或者具有从相邻的氮至R^8a中的终端原子的约至约的长度和具有约或以下的宽度的交互取代基；其中，R^8b和R^8c独立地是H或者C1‑C6烷基；其中，R^8d是或其药学上可接受的盐；其中，Q是CH或者N；其中，R^8e是(CR^8g₂)_n‑碱性胺，其中，每个R^8g独立地是H或者C1‑C3烷基；其中，n是0‑2；其中，R^8f是氢或者任选地被OH或者NH₂取代的C1‑C6烷基；其中，R^8e和R^8f可以连接以形成含有0‑3个选自O，N和S的杂原子，任选地被0‑3个非干扰的取代基取代的C3‑C12烃基环；其中，R^8j和R^8k独立地是H或者C1‑C8烃残基；或者b)含有前药的取代基，其中，所述化合物具有式II’的结构：式II’；或者c)连接至R⁹以形成含有前药的取代基，其中，所述化合物具有式III的结构：式III其中，R^9a是H或者C1‑4烷基；iii)R⁹连接至R⁸中的N以形成含有前药的取代基，其中，所述化合物具有式III的结构；iv)R²是a.含有0‑3个O，S或N杂原子，任选地被0‑3个非干扰的取代基取代的6元芳基环或杂芳基环，其中，R²的所述6元芳基环或杂芳基环在紧邻R²连接至L的位置的每个位置处具有CF，如果L是O或者S；b.含有0‑3个O，S或N杂原子，任选地被0‑3个非干扰的取代基取代的6元芳基环或杂芳基环，其中，R²的所述6元芳基环或杂芳基环在紧邻R²连接至L的位置的每个位置处独立地具有CH或者CF，如果L是NH，CH₂，CHF或者CF₂；c.含有1‑4个O，S或N杂原子，任选地被0‑2个非干扰的取代基取代的5元杂芳基环；其中，R²的所述5元杂芳基环在紧邻R²连接至L的位置的每个位置处独立地具有O，S，N，NH，CH，CF或者CCl，如果L是O，S，NH，CH₂，CHF或者CF₂；d.含有0‑3个O，S或N杂原子，任选地被0‑3个非干扰的取代基取代的6元或者5元非芳基环或者非杂芳基环；其中，R²的所述6元或者5元非芳基环或者非杂芳基环在紧邻R²连接至L的位置的每个位置处独立地具有O，S，N，NH，CH，CF或者CH₂，如果L是O，S，NH，CH₂，CHF或者CF₂；e.i.含有0‑3个O，S或N杂原子，任选地被0‑3个非干扰的取代基取代的6元芳基环或者杂芳基环，ii)含有1‑4个O，S或N杂原子，任选地被0‑2个非干扰的取代基取代的5元杂芳基环，或者iii)含有0‑3个O，S或N杂原子，任选地被0‑3个非干扰的取代基取代的6元或者5元非芳基环或者非杂芳基环，在e.i.至e.iii.的任一个中，当L在其主链中包含两个或以上的成员时；其中，a.‑e.中的R²的2个相邻的非干扰的取代基可以形成一个或多个与所述6元芳基环或杂芳基环、5元杂芳基环、或者6元或者5元非芳基环或者非杂芳基环稠合的环；f.含有前药的取代基，其中，所述化合物具有式IV的结构：式IV，或其药学上可接受的盐；其中，R^2a包含从如a)‑f)中的R²衍生的氧残基，其中，R²具有OH基团，其中，R²OH被R^2a中的氧残基替代，并且其中，所述氧残基与P连接；g.与R⁴连接以形成稠环，其中，R²是如a)‑f)中所记载的与R⁴连接的环；其中，如果R²的6元环与L和R⁴连接，那么R⁴通过相对于与L连接的点的6元环的间位或者对位位置连接；或者h.或者其中，R^2b，R^2c，R^2d，R^2f和R^2g可以各自独立地是N或者CR^2e，其中，R^2e是H或者任选地被非干扰的取代基取代的C1‑C4烷基；或者i.选自由组成的组；ev)R⁴是：a.含前药的取代基，其中，所述化合物具有式V或者式V’的结构：或者式V                   式V’或其药学上可接受的盐；其中，R^4a包含从如b)‑d)或者g)‑i)中的非前药R⁴衍生的氧残基，其中，所述非前药R⁴具有OH基团，其中，R⁴OH被R^4a中的氧残基替代，并且其中，所述氧残基与P连接；其中，R^4’‑NH衍生自如b)‑d)或者g)‑i)中的非前药R⁴，其中，所述非前药R⁴包含伯胺，并且其中，伯胺中的NH连接R⁴残基至C＝O；其中，R^4b和R^4c独立地为H或者C1‑C6烷基；其中，R^4d是或其药学上可接受的盐；其中，Q是CH或者N；其中，R^4e是(CR^4g₂)_n‑碱性胺，其中，每个R^4g可以独立地是H或者C1‑C3烷基；其中，n是0‑2；其中，R^4f是氢或者任选地被OH或者NH₂取代的C1‑C6烷基；其中，R^4e和R^4f可以连接以形成环；其中，R^4j和R^4k独立地是H或者C1‑C8烃残基；b.含有前药的取代基，其中，所述化合物具有式II”的结构式II”c.与R²连接以形成稠环，其中，R⁴是连接至R²基团的5至15元烃基连接子，在所述连接子的主链中含有0‑6个O，S或者N原子，其中，所述5至15元烃基连接子中的原子任选地被非干扰的取代基取代；d.与Z连接以形成稠环；或者e.选自由组成的组，vi)Z是连接至R⁴的C，其中，所述化合物具有式VI的结构式VI其中，R^4l是CR¹⁰，CR¹⁰CR¹¹，NR¹²，O或者S；其中，R^4m是CR¹⁰，CR¹⁰CR¹¹或者NR¹²；其中，R⁴ⁿ是CR¹⁰，CR¹⁰CR¹¹，NR¹²，O或者S其中，R¹⁰，R¹¹和R¹²中的每一个独立地是H或者非干扰的取代基；其中，R^4l和R^4m或者R^4m和R⁴ⁿ上的2个相邻的非干扰的取代基可以形成一个或者多个稠环；当两个相邻的R^4l，R^4m和R⁴ⁿ是CR¹⁰以及R^4o是CH或者N时，虚线表示任选的双键；其中，R^4o是：a.键，其中，形成7元D环，其中，R⁴ⁿ可以是CH，CH₂，S，NH，O，CHF或者CF₂；b.D环的主链中的CH，CH₂，S，NH，O，CHF或者CF₂，其中，形成8元D环；其中，D环在主链中包含至少一个N或者其中D环上的取代基包含至少一个N；其中，在结合构象中，D环朝向GyrB/ParE结合口袋底板在A，B和C环的平面下方伸出不超过约以及其中，当所述化合物处于结合构象时，D环不空间干扰R²。