作为PKC抑制剂的3-氨基-吡咯并[3,4-C]吡唑-5(1H,4H,6H)甲醛衍生物

摘要

本发明涉及式A和B的化合物及其药学可接受的盐，其中A，B，R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷，R⁸，R⁹和R¹⁰如说明书中定义的。本发明另外涉及包括所述化合物和药学可接受的盐的药物组合物以及治疗糖尿病及其并发症、癌症、缺血、炎症、中枢神经系统病症、心血管疾病、阿尔茨海默氏病和皮肤病pression、病毒病、炎症性病症、或其中肝脏为目标器官的疾病的方法。

主权项

1.式A的化合物或其药学可接受的盐，其中X为C-R¹¹或N，其中R¹¹为H、卤素、OH、C₁-C₃烷基、CF₃、或CN；A和B独立地为C或N；R¹、R²和R³各自独立地选自H、R^a-O-R^b、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、-(R^d)_m-(C₃-C₁₂环烷基)、-(R^d)_m-苯基、-(R^d)_m-(3-15元杂环基)、-(R^d)_m-(C₁-C₆全氟烷基)、-(R^d)_m-卤素、-(R^d)_m-CN、-(R^d)_m-C(O)R^a、-(R^d)_m-C(O)OR^a、-(R^d)_m-C(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-OR^a、-(R^d)_m-OC(O)R^a、-(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-O-S(O)R^a、-(R^d)_m-OS(O)₂R^a、-(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b、-(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-NO₂、-(R^d)_m-NR^aR^b、-(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b、-(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b、-(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b、-(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b、-(R^d)_m-SR^a、-(R^d)_m-S(O)R^a、-(R^d)_m-S(O)₂R^a、-(R^d)_m-S(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b、-(R^d)_m-O-(R^e)_m-NR^aR^b或-(R^d)_m-NR^a-(R^e)-OR^b；其中R²和R³可以任选地合起来环化形成与它们所连接的6元含N杂芳基稠合的饱和或不饱和的3-7元杂环基；并且其中所述烷基、烯基、炔基、R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、C₃-C₁₂环烷基、苯基或3-15元杂环基中的任一个可以独立地进一步任选地被0-3个R¹²基团取代；R⁴和R⁵各自独立地选自H、R^a-O-R^b、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、-(R^d)_m-(C₃-C₁₂环烷基)、-(R^d)_m-苯基、-(R^d)_m-(3-15元杂环基)、-(R^d)_m-(C₁-C₆全氟烷基)、-(R^d)_m-卤素、-(R^d)_m-CN、-(R^d)_m-C(O)R^a、-(R^d)_m-C(O)OR^a、-(R^d)_m-C(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-OR^a、-(R^d)_m-OC(O)R^a、-(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-O-S(O)R^a、-(R^d)_m-OS(O)₂R^a、-(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b、-(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-NO₂、-(R^d)_m-NR^aR^b、-(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b、-(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b、-(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b、-(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b、-(R^d)_m-SR^a、-(R^d)_m-S(O)R^a、-(R^d)_m-S(O)₂R^a、-(R^d)_m-S(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b、-(R^d)_m-O-(R^e)_m-NR^aR^b或-(R^d)_m-NR^a-(R^e)-OR^b；其中所述烷基、烯基、炔基、R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、C₃-C₁₂环烷基、芳基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被0-3个R¹²基团取代，R⁶和R⁷各自独立地为H、R^a-O-R^b、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、-(R^d)_m-(C₃-C₁₂环烷基)、-(R^d)_m-苯基、-(R^d)_m-(3-15元杂环基)、-(R^d)_m-(C₁-C₆全氟烷基)、-(R^d)_m-卤素、-(R^d)_m-CN、-(R^d)_m-C(O)R^a、-(R^d)_m-C(O)OR^a、-(R^d)_m-C(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-OR^a、-(R^d)_m-OC(O)R^a、-(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-O-S(O)R^a、-(R^d)_m-OS(O)₂R^a、-(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b、-(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-NO₂、-(R^d)_m-NR^aR^b、-(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b、-(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b、-(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b、-(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b、-(R^d)_m-SR^a、-(R^d)_m-S(O)R^a、-(R^d)_m-S(O)₂R^a、-(R^d)_m-S(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b、-(R^d)_m-O-(R^e)_m-NR^aR^b或-(R^d)_m-NR^a-(R^e)-OR^b；其中R⁶和R⁷可以任选地合起来环化形成C₃-C₇环烷基并且其中所述烷基、烯基、炔基、R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、C₃-C₁₂环烷基、芳基或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被0-3个R¹²基团取代；R⁸为H、R^a-O-R^b、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、-(R^d)_m-(C₃-C₁₂环烷基)、-(R^d)_m-苯基、-(R^d)_m-(3-15元杂环基)、-(R^d)_m-(C₁-C₆全氟烷基)、-(R^d)_m-卤素、-(R^d)_m-CN、-(R^d)_m-C(O)R^a、-(R^d)_m-C(O)OR^a、-(R^d)_m-C(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-OR^a、-(R^d)_m-OC(O)R^a、-(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-O-S(O)R^a、-(R^d)_m-OS(O)₂R^a、-(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b、-(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-NO₂、-(R^d)_m-NR^aR^b、-(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b、-(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b、-(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b、-((R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b、-(R^d)_m-SR^a、-(R^d)_m-S(O)R^a、-(R^d)_m-S(O)₂R^a、-(R^d)_m-S(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b、-(R^d)_m-O-(R^e)_m-NR^aR^b或-(R^d)_m-NR^a-(R^e)-OR^b；并且其中所述烷基、烯基、炔基、R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、C₃-C₁₂环烷基、苯基、或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自以下的基团取代：-F、C₁-C₃烷基、C₁-C₃全氟烷基、羟基、C₁-C₆烷氧基、或氧代；R⁹和R¹⁰各自独立地为C₁-C₂烷基或可以合起来环化形成环丙基或环丁基；每个R¹²独立地为H、R^a-O-R^b、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、C₂-C₈炔基、-(R^d)_m-(C₃-C₁₂环烷基)、-(R^d)_m-苯基、-(R^d)_m-(3-15元杂环基)、-(R^d)_m-(C₁-C₆全氟烷基)、-(R^d)_m-卤素、-(R^d)_m-CN、-(R^d)_m-C(O)R^a、-(R^d)_m-C(O)OR^a、-(R^d)_m-C(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-OR^a、-(R^d)_m-OC(O)R^a、-(R^d)_m-OC(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-O-S(O)R^a、-(R^d)_m-OS(O)₂R^a、-(R^d)_m-OS(O)₂NR^aR^b、-(R^d)_m-OS(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-NO₂、-(R^d)_m-NR^aR^b、-(R^d)_m-N(R^a)C(O)R^b、-(R^d)_m-N(R^a)C(O)OR^b、-(R^d)_m-N(R^c)C(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-N(R^a)S(O)₂R^b、-(R^d)_m-N(R^a)S(O)R^b、-(R^d)_m-SR^a、-(R^d)_m-S(O)R^a、-(R^d)_m-S(O)₂R^a、-(R^d)_m-S(O)NR^aR^b、-(R^d)_m-S(O)₂NR^aR^b、-(R^d)_m-O--(R^e)_m-NR^aR^b或-(R^d)_m-NR^a-(R^e)-OR^b；并且其中所述烷基、烯基、炔基、R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、C₃-C₁₂环烷基、苯基、或3-15元杂环基中的任一个独立地任选地进一步被1-3个选自以下的基团取代：-F、C₁-C₃烷基、C₁-C₃全氟烷基、羟基、C₁-C₆烷氧基或氧代；每个R^a、R^b和R^c独立地选自H、C₁-C₈烷基、C₂-C₈烯基、-(R^d)_m-(C₃-C₈环烷基)、-(R^d)_m-(C₃-C₈环烯基)、C₂-C₈炔基、-(R^d)_m-苯基、或-(R^d)_m-(3-7元杂环基)、和每个R^a、R^b和R^c独立地任选地进一步被1-3个选自以下的基团取代：卤素、羟基、-CN、C₁-C₆烷基、C₁-C₆全氟烷基、C₁-C₆烷氧基和C₁-C₆烷基氨基；或者，在连接于同一氮时，R^a和R^b可以任选地合起来形成3-7元杂环基，其可以任选地进一步被0-3个选自以下的基团取代：卤素、羟基、-CN、C₁-C₆烷基、C₁-C₆全氟烷基、C₁-C₆烷氧基或C₁-C₆烷基氨基；每个R^d和R^e独立地为-(C₁-C₃亚烷基)-、-(C₂-C₅亚烯基)-、或-(C₂-C₅亚炔基)-；每个m独立地为0或1；条件是在X为N时，R⁶和R⁷不都是H，并且条件是在X为C-R¹¹时，R⁶和R⁷都是H。