用作代谢调节剂的丙二酰基辅酶A脱羧酶抑制剂

摘要

本发明涉及新化合物(I)，它们的前体药物，和药学可接受盐以及包含所述化合物的药物组合物，该药物组合物可有效用于治疗某些代谢疾病和通过丙二酰基辅酶A脱羧酶(丙二酰基-CoA脱羧酶，MCD)的抑制作用而调节的疾病。更具体地说，本发明涉及化合物和组合物和通过丙二酰基辅酶A脱羧酶的抑制作用来预防、控制和治疗心血管疾病、糖尿病、酸中毒，癌症，和肥胖的方法。

主权项

1.一种用于抑制丙二酰基辅酶A脱羧酶的药物组合物，包括选自式(I)的化合物的组分：其中W独立地选自：具有下面的式(Ia)或(Ib)结构的包含一个双键的取代的五元非芳香杂环：其中B，D和E代表选自C，N，O或S的原子；具有下面的式(Ic)或(Id)结构的包含零到两个双键的取代的六元非芳香杂环：其中B，D，E和G代表选自C，N，O或S的原子；具有下式(Ie)的结构的炔基基团：具有下面的式(IIa)或(IIb)结构的具有一个杂原子的取代的五或六元芳香杂环：具有下面的式(IIc)，(IId)，(IIe)和(IIf)结构的具有至少两个杂原子的取代的五或六元芳香杂环，条件是(IIc)和(IId)不包括吡唑环：其中D，E和B代表选自C，N，O或S的原子，而G代表选自C或N的原子；R1独立地选自卤素，卤代烷基，羟基，硫羟，取代的硫羟，磺酰基，亚磺酰基，硝基，氰基，氨基，取代的氨基，C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；且当R1为羟基，C1-C6烷氧基，硫羟，取代的硫羟，氨基，取代的氨基，或C1-C6烷基时，并当R1处于紧挨着R2或R14的位置时这种基团可以与R2或R14相结合形成5-7员环；R2选自-N(R3)C(O)R4，-C(O)NR4R5，-N(R3)C(O)NR4R5，N(R3)SO2R7，-N(R3)SO2NR4R3，-N(R3)C(O)OR4，-C(O)OR4，-C(S)OR4，-SR3，苯基，-N(R3)C(S)NR4R5，-NR3R4，-N(R3)C(＝NR3)NR4R5，-N(R3)C(＝NCN)NR4R5，-N(R3)C(＝CHNO2)NR4R5，-NR3P(O)R4R5，-NR3P(O)(OR4)(OR5)，-NR3P(O)(OR4)(NR5)，-N(R3)P(O)(NR4)(NR5)，-N(R3)C(＝NR3)R6，-COR6，-C(R6)(OH)R7，-C(R8)＝NOR4，-C(R8)＝NR3，-C(R8)＝NNR4R5，-SOR7，-SO2R7，-P(O)(OR4)(OR5)，-P(O)(R4)(R5)，-P(O)(OR4)(OR5)-P(O)(NR3)(OR4)，-P(O)(NR4)(NR5)，可以被R9，R10，R11，R12或R13取代的包含零到三个选自O，N或S的杂原子的3-7元环，或当R1位于紧挨着R2的位置时可以与R1相结合形成5-7员环；R3为氢，烷基，芳基，芳烷基，杂环基，杂环基烷基，酰基，或可以与R4或R5形成5-7元环；R4为氢，烷基，芳基，杂环基，酰基，或可以与R5或R3形成5-7元环；R5为氢，烷基，芳基，或杂环基，酰基，或可以与R3或R4形成5-7元环；R6和R7可以相同或不同，选自氢，烷基，芳基，或杂环基；R8为氢，烷基，芳基，杂环基，氨基或取代的氨基；R9，R10，R11和R12可以相同或不同，选自氢，烷基，芳基，杂环基，硝基，氰基，羧酸，酯，酰胺，卤素，羟基，氨基，取代的氨基，烷氧基，酰基，脲基，亚磺酰氨基，磺酰胺基，磺酰基，亚磺酰基，或胍基；R13为氢，烷基，芳基，酯，杂环基，酰基，磺酰基，脲基，或胍基；R14选自-NR3C(S)NR4R5，-NR3C(＝NR3)NR4R5，-NR3C(＝NCN)NR4R5，-NR3C(＝CHNO2)NR4R5，-NR3P(O)R4R5，-NR3P(O)(OR4)(OR5)，-NR3P(O)(OR4)(NR5)，-NR3P(O)(NR4)(NR5)，-NR3C(＝NR3)R6，-COR6，-C(R6)(OH)R7，-C(R8)＝NOR4，-C(R8)＝NR3，-C(R8)＝NNR4R5，SOR7，-SO2R7，-P(O)(OR4)(OR5)，-P(O)(R4)(R5)，-P(O)(OR4)(OR5)，-P(O)(NR3)(OR4)，-P(O)(NR4)(NR5)，可以被R9，R10，R11，R12或R13取代的包含零到三个选自O，N或S的杂原子的3-7元环，或当R1位于紧挨着R14的位置时可以与R1相结合形成5-7员环；A为O，S，或NR3；m为0到3；X为H，CF2Z，或CF3，或当A为O时与Y一起形成双键；Y是氢，或当A是O时与X一起形成双键；Z为F，Br，Cl，I或CF3；相应的对映体，非对映异构体或互变异构体，或药学可接受的盐，或其在药学可接受载体中的前体药物。