治疗神经变性疾病的噻二唑衍生物

摘要

本发明提供用于治疗α－突触核蛋白病的特异性取代的1，2，4－噻二唑衍生物，所述α－突触核蛋白病例如帕金森病、弥漫性Lewy体疾病、外伤性脑损伤、肌萎缩侧索硬化、尼－皮二氏病、哈－斯二氏综合征、唐氏综合征、神经轴性营养不良、多系统萎缩症和阿尔茨海默病。

主权项

1.一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的结构式(A)所示的1，2，4-噻二唑衍生物或其立体异构体或溶剂合物，或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂式中结构式(A’)所示的二价基团包括任选单取代的或多取代的、饱和或部分不饱和的杂环，所述杂环中具有至少两个氮原子和总共5-7个原子，并且式中：-R₆是独立选自氧代或C_1-4烷基的取代基；-n选自：0、1、2和3；-R₁、R₂、R₃、R₄和R₅各自独立选自：氢、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基-C_1-4烷氧基、杂芳基氧基、苯磺酸基、氨基、羟基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基和卤素，或者选自R₁、R₂、R₃、R₄或R₅的任何两个毗邻取代基与和它们相连的苯环碳原子一起形成与所述苯环稠合并具有5-7个环成员的饱和或不饱和环，所述饱和或不饱和环任选包含一个或两个氧原子并任选被一个或多个卤素原子取代；-R₇、R₈、R₉、R₁₀和R₁₁各自独立选自：氢、C_1-10烷基、C_1-6烷氧基、芳基、羟基、乙酰基、硝基、三氟甲基和卤素；或者选自R₇、R₈、R₉、R₁₀或R₁₁的任何两个毗邻取代基与和它们相连的苯环碳原子一起形成与所述苯环稠合并具有5-7个环成员的饱和或不饱和环，所述饱和或不饱和环任选包含一个或两个独立选自氧、硫或氮的杂原子；所述C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、芳基或稠环各自任选被一个或多个卤素原子取代；-R₁₂和R₁₃各自独立选自：氢、C_1-6烷基、芳基-C_1-4烷基、芳基和含N杂环，或者R₁₂和R₁₃一起形成C_3-6环烷基或杂环基团；和-X是选自以下的连接部分：单键；-C(＝O)-；-S(＝O)₂-；在主链中包含1-6个原子的二价饱和或不饱和非环烃基团，主链中所述原子各自独立选自：碳、氮和硫，主链中所述碳原子各自任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：氧代、硫代、C_1-4烷基和卤素，前提是所述二价饱和或不饱和非环烃基团的主链中杂原子的数目是0、1或2；以及二价饱和或不饱和杂环基团，所述杂环基团中包含2-6个碳原子和1-3个独立选自氧、硫或氮的杂原子；或者X与R₇和R₁₁之一一起形成具有5-7个环成员并与携带所述R₇和R₁₁之一的苯环稠环的饱和或不饱和环，所述饱和或不饱和环任选包含一个或两个独立选自氧、硫或氮的杂原子，所述饱和或不饱和环任何包含一个或多个独立选自C_1-4烷基或三氟甲基的取代基。