N末端取代的生长素释放肽类似物

摘要

本发明包括对GHS受体有活性，具有更大稳定性的根据下述通式描述的生长素释放肽的肽类似物：(R²)-A¹-A²-A³-A⁴-A⁵-A⁶-A⁷-A⁸-A⁹-A¹⁰-A¹¹-A¹²-A¹³-A¹⁴-A¹⁵-A¹⁶-A¹⁷-A¹⁸-A¹⁹-A²⁰-A²¹-A²²-A²³-A²⁴-A²⁵-A²⁶-A²⁷-A²⁸-R¹，其中除了N末端氨基酸必须选自Inp、1-Apc和4-Apc以外，本说明书提供了A¹-A²⁸、R¹和R²的定义；其药学可接受盐和包括有效量的所述化合物的药物组合物；以及其治疗和非治疗的用途。

主权项

1.根据通式(I)的生长素释放肽类似物化合物：(R2)-A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9-A10-A11-A12-A13-A14-A15-A16-A17-A18-A19-A20-A21-A22-A23-A24-A25-A26-A27-A28-R1 (I)其中：A1是Inp、1-Apc或4-Apc；A2是Ser、Abu、Acc、Act、Aib、Ala、Ava、Thr或Val；A3是Ser、Asp(NH-R3)、Asp(O-R4)、Cys(S-R5)、Dab(S(O)2-R6)、Dap(S(O)2-R7)、Glu(NH-R8)、Glu(O-R9)、Ser(C(O)-R10)、Thr(C(O)-R11)或HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)；A4是Phe、Acc、Aic、Cha、2-Fua、1-Nal、2-Nal、2-Pal、3-Pal、4-Pal、hPhe、(X1，X2，X3，X4，X5)Phe、Taz、2-Thi、3-Thi、Trp或Tyr；A5是Leu、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Ile、hLeu、Nle、Nva、Phe、Tle或Val；A6是Ser、Abu、Acc、Act、Aib、Ala、Gly、Thr或Val；A7是Pro、Dhp、Dmt、3-Hyp、4-Hyp、Inc、Ktp、Oic、Pip、Thz或Tic；A8是Glu、Acc、Aib、Arg、Asn、Asp、Dab、Dap、Gln、Lys、Orn或HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)；A9是His、Acc、Apc、Aib、2-Fua、2-Pal、3-Pal、4-Pal、(X1，X2，X3，X4，X5-)Phe、Taz、2-Thi或3-Thi；A10是Gln、Acc、Aib、Asn、Asp或Glu；A11是Arg、Apc、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn或HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)；A12是Val、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Gly、Ile、Leu、Nle、Nva或Tle；A13是Gln、Acc、Aib、Asn、Asp或Glu；A14是Gln、Acc、Aib、Asn、Asp或Glu；A15是Arg、Acc、Aib、Apc、hArg、Dab、Dap、Lys或Orn；A16是Lys、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Orn或删除；A17是Glu、Arg、Asn、Asp、Dab、Dap、Gln、Lys、Orn、Asp(NH-R3)、Asp(O-R4)、Cys(S-R5)、Dab(S(O)2-R6)、Dap(S(O)2-R7)、Glu(NH-R8)、Glu(O-R9)、Ser(C(O)-R10)、Thr(C(O)-R11)、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)或删除；A18是Ser、Abu、Acc、Act、Aib、Ala、Thr、Val或删除；A19是Lys、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Orn或删除；A20是Lys、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Orn或删除；A21是Pro、Dhp、Dmt、3-Hyp、4-Hyp、Inc、Ktp、Oic、Pip、Thz、Tic或删除；A22是Pro、Dhp、Dmt、3-Hyp、4-Hyp、Inc、Ktp、Oic、Pip、Thz、Tic或删除；A23是Ala、Abu、Acc、Act、Aib、Apc、Gly、Nva、Val或删除；A24是Lys、Acc、Aib、Apc、Arg、hArg、Dab、Dap、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)或删除；A25是Leu、Abu、Acc、Aib、Ala、Cha、Ile、hLeu、Nle、Nva、Phe、Tle、Val或删除；A26是Gln、Aib、Asn、Asp、Glu或删除；A27是Pro、Dhp、Dmt、3-Hyp、4-Hyp、Inc、Ktp、Oic、Pip、Thz、Tic或删除；A28是Arg、Acc、Aib、Apc、hArg、Dab、Dap、Lys、Orn、HN-CH((CH2)n-N(R12R13))-C(O)或删除；R1是-OH、-NH2、-(C1-C30)烷氧基或NH-X6-CH2-Z0，其中X6是(C1-C12)烷基或(C2-C12)烯基和Z0是-H、-OH、-CO2H或-C(O)-NH2；R2是H、(C1-C30)烷基、(C1-C30)杂烷基、(C1-C30)酰基、(C2-C30)烯基、(C2-C30)炔基、芳基(C1-C30)烷基、芳基(C1-C30)酰基、取代的(C1-C30)烷基、取代的(C1-C30)杂烷基、取代的(C2-C30)酰基、取代的(C2-C30)烯基、取代的芳基(C1-C30)烷基、取代的(C2-C30)炔基或取代的芳基(C1-C30)酰基；R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11中的每个在每种情况下独立地选自(C1-C40)烷基、(C2-C40)烯基、取代的(C1-C40)烷基、取代的(C2-C40)烯基、烷基芳基、取代的烷基芳基、芳基和取代的芳基；R12和R13的每个，在每种情况下独立地选自H、(C1-C40)烷基、(C1-C40)杂烷基、(C1-C40)酰基、(C2-C40)烯基、(C2-C40)炔基、芳基(C1-C40)烷基、芳基(C1-C40)酰基、取代的(C1-C40)烷基、取代的(C1-C40)杂烷基、取代的(C1-C40)酰基、取代的(C2-C40)烯基、取代的(C2-C40)炔基、取代的芳基(C1-C40)烯基、取代的芳基(C1-C40)酰基、(C1-C40)烷基磺酰基或-C(NH)-NH2；n在每种情况下独立地为1、2、3、4或5；X1、X2、X3、X4和X5的每个，在每种情况下独立地选自H、F、Cl、Br、I、(C1-10)烷基、取代的(C1-10)烷基、芳基、取代的芳基、OH、NH2、NO2和CN；只要当R12是(C1-C40)酰基、芳基(C1-C40)酰基、取代的(C1-C40)酰基、取代的芳基(C1-C40)酰基、(C1-C40)烷基磺酰基、或-C(NH)-NH2时，R13是H或(C1-C40)烷基、(C1-C40)杂烷基、(C2-C40)烯基、(C2-C40)炔基、芳基(C1-C40)烷基、取代的(C1-C40)烷基、取代的(C1-C40)杂烷基、取代的(C2-C40)烯基、取代的(C2-C40)炔基、或取代的芳基(C1-C40)烷基；或其药学可接受的盐。