嘧啶衍生物PIM激酶抑制剂及其制备方法与在制药中的应用

摘要

本发明提供了一种PIM激酶抑制剂及其制备方法和应用，其结构式为以下通式I化合物：本发明还提供了式I化合物的立体异构体，互变异构体和药用盐。本发明的化合物对激酶的活性有明显的抑制作用。因此，本发明的PIM激酶抑制剂可以用于制备治疗或预防癌症，逆转抗癌及其它药物的抗药性，炎症性肠病，自免疫等疾病的药物，有较大的临床应用价值。

主权项

具有通式I的化合物、其立体异构体，互变异构体，及其药用盐上述式I中R₁为‑H，‑NHR₄，卤素(F，Cl，Br，I)，‑OH，‑OC_1‑3烃基，‑SH，‑SC_1‑3烃基，C_1‑3烃基，卤代甲基，卤代乙基，‑CN和‑NO₂；R₂为‑H，‑NHR₄，卤素(F，Cl，Br，I)，‑OH，‑SH，带有或不带有取代基的‑OC_1‑3烃基、‑SC_1‑3烃基、C_1‑3烃基和C_3‑7环烃基，卤代甲基，卤代乙基，‑CN和‑NO₂；R₃为‑NHR₅，卤素(F，Cl，Br，I)，‑OH，‑SH，带有或不带有取代基的‑OC_1‑3烃基、‑SC_1‑3烃基、C_1‑3烃基和C_3‑7环烃基，卤代甲基，卤代乙基，‑CN和‑NO₂；R₄为‑H，‑C(＝O)‑R₅，带有或不带有取代基的C_1‑8烃基、C_3‑7环烃基、4‑7元杂环基、5‑10元芳基和杂环芳基；R₅为带有或不带有取代基的C_1‑8烃基、C_1‑8烃氧基、C_3‑7环烃基；R₆为带有或不带有取代基的C_3‑7环烃基、4‑7元杂环基、5‑10元芳基和杂环芳基；所述环烃基，芳基和杂环芳基上的取代基可以分别是卤素(F，Cl，Br，I)，‑CN，‑NH₂，‑NHR₇，C_1‑4烃基，C_1‑4卤代烃基，C_3‑7环烃基，‑OR₇，‑NO₂，‑C(＝O)OR₇，‑C(＝O)R₇，‑C(＝O)N(R₇)₂，‑C(＝O)NH₂，‑C(＝O)NHR₇；R₇为‑H或带有或不带有取代基C_1‑4烃基；R₂₂为带有或不带有取代基的C_1‑8烃基或为下式定义的基团：其中R₂₃，R₂₄和R₂₅各自为卤素(F，Cl，Br，I)，‑OR₁₅，‑NR₁₆R₁₇，‑C(＝O)NR₁₈R₁₉或带有或不带有取代基的C_1‑8烃基；R₁₅、R₁₆、R₁₇、R₁₈、R₁₉各自为‑H或带有或不带有取代基的C_1‑8烃基G₁为CH₂或N；G₂为NR₂₈、CHR₂₉或O；B1和B2为0、1、2或3；B3为0，1，2；B4为0，1；R₂₆和R₂₇各自为‑H或带有或不带有取代基的C_1‑8烃基；R₂₈为‑H，带有或不带有取代基的C_1‑8烃基、C_3‑7环烃基、C_3‑7杂环烃基，‑C(＝O)R₃₀，‑C(＝O)OR₃₀或‑C(＝O)NHR₃₀；R₂₉为‑H，‑OH，带有或不带有取代基的C_1‑8烃基、C_3‑7环烃基、C_3‑7杂环烃基，‑NHR₃₀、‑C(＝O)OR₃₀或‑C(＝O)NHR₃₀；R₃₀为‑H或带有或不带有取代基的C_1‑8烃基；所述取代基，如无特殊说明，可选自羟基、硝基、氨基、亚氨基、氰基、卤素、硫代基团、磺酰基、硫代酰氨基(thioamido)、脒基、亚脒基、氧代脒基(oxamidino)、甲氧基脒基(methoxamidino)、胍基、磺酰氨基、羧基、甲酰基、低级烷基、卤代低级烷基、低级烷基氨基、卤代低级烷基氨基、低级烷氧基、卤代低级烷氧基、低级烷氧基烷基、烷基羰基、氨基羰基、芳基羰基、芳烷基羰基、杂芳基。