26位硫代或硒代螺甾皂苷，其合成方法及应用

摘要

本发明涉及一种26位硫代或硒代螺甾皂苷及其化学合成方法，该方法包括如下步骤：（1）伪螺甾皂苷元的26位磺酸酯与硫或硒的亲核试剂反应，得到26位S或Se取代产物；(2)再与碱，或者还原剂及酸反应得到26位硫代或硒代螺甾皂苷元；(3)继续与酰基、硅基保护的鼠李糖三氯亚胺酯给体反应，得到马铃薯三糖硫苷，然后经水解、与三氯乙腈反应转化为马铃薯三糖的三氯亚胺酯给体；（4）再与酰基、烷基以及硅基保护的糖基给体反应，在其3位OH引入全保护的马铃薯三糖，得到α、β两种构型的全保护的26位硫代或硒代的螺甾皂苷；(5)脱去所有保护基得26位硫代或硒代螺甾皂苷。该类化合物具有较强的抗肿瘤活性，可用于抗肿瘤药物的制备。

主权项

一种结构通式如下所示的26位硫代或硒代螺甾皂苷的合成方法，其中，5，6位是双键(Δ⁵)；X = S 或 Se；Y ＝ H和H；R¹ ‑ R⁸ 为氢；马铃薯三糖及其衍生物与苷元以β糖苷键连接；22，25位碳的绝对构型均是R；其特征在于该方法包括如下步骤：(1) 26位硫代或硒代伪螺甾皂苷元的合成：在溶剂中或相转移催化剂存在下，伪螺甾皂苷元的26位对甲苯磺酸酯与硫或硒的亲核试剂在0 ‑ 150℃条件下反应1 ‑ 10小时，得到对应的硫或硒取代产物；其中，对甲苯磺酸酯与亲核试剂的摩尔比为1:(1.0 ‑ 5.0)；所述的亲核试剂是KSCOCH₃、Na₂S₂、Li₂S₂、Cs₂S₂、K₂S₂ 中的一种或KSeCOCH₃、Na₂Se₂、Li₂Se₂、Cs₂Se₂、K₂Se₂中的一种；所述的相转移催化剂是四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、四丁基硫酸氢铵、聚乙二醇‑400中的一种；(2) 26位硫代或硒代螺甾皂苷元的制备：在溶剂中和0 ‑ 150℃下，26位硫代或硒代伪螺甾皂苷元与碱，或者与还原剂反应后，再与酸反应0.1 ‑ 10小时得到26位硫代或硒代螺甾皂苷元；所述26位硫代或硒代伪螺甾皂苷元与碱的摩尔比为1.0:(2.0 ‑ 20.0)，所述26位硫代或硒代伪螺甾皂苷元与还原剂的摩尔比为1.0: (2.0 ‑ 5.0)；所述的碱是有机碱或无机碱；酸是有机酸或无机酸；（3）马铃薯三糖给体的制备：在有机溶剂中和脱水剂的存在下，在‑78 ‑ 40℃，以路易斯酸或质子酸为促进剂，3, 6‑二‑氧‑苯甲酰‑β‑D‑葡萄糖硫苷与酰基、硅基保护的鼠李糖三氯亚胺酯给体反应1 ‑ 10小时，得到马铃薯三糖硫苷，然后经水解、与三氯乙腈反应转化为三糖三氯亚胺酯给体；3, 6‑二‑氧‑苯甲酰‑β‑D‑葡萄糖硫苷与鼠李糖给体以及促进剂的摩尔比为1.0:(1.0 ‑ 5.0) :(0.05 ‑ 0.5)；3, 6‑二‑氧‑苯甲酰‑β‑D‑葡萄糖硫苷与脱水剂的重量比是1.0:(3.0 ‑ 10.0)；(4) 3位糖基的引入：在有机溶剂中和脱水剂的存在下，在‑78 ‑ 40℃，以路易斯酸或质子酸为促进剂，26位硫代或硒代螺甾皂苷元与酰基、硅基保护的糖基给体反应1 ‑ 10小时，在其3 位OH引入全保护的马铃薯三糖，得到β构型的全保护的螺甾皂苷；其中，26位硫代或硒代螺甾皂苷元与糖基给体以及促进剂的摩尔比为1.0:(1.0 ‑ 5.0):(0.05 ‑ 0.5)；26位硫代或硒代螺甾皂苷元与脱水剂的重量比1.0:(3.0 ‑ 10.0)；(5) 26位硫代或硒代螺甾皂苷的合成：在溶剂中、‑ 20 ‑ 60℃，β构型的全保护的螺甾皂苷分别与碱反应10 ‑ 60小时，脱去所有保护基得β构型的26位硫代或硒代螺甾皂苷；所述的碱是无机或有机碱；所述的全保护的螺甾皂苷与碱摩尔比为1.0:(0.2 ‑ 20)；上述的溶剂是有机溶剂、水或它们的混合物；上述的有机溶剂是C₁ ‑ C₆的卤代烃、1, 4–二氧六环、C₁ ‑ C₆的烷基醇、乙醚、乙腈、2, 2, 2–三甲基乙腈、四氢呋喃、N, N–二甲基甲酰胺、N, N–二甲基乙酰胺、六甲基磷酰胺、甲苯、苯中的一种或它们的混合物；所述的脱水剂是3 Å、4 Å、5 Å分子筛或酸洗的3 Å分子筛或无水硫酸钠、无水硫酸钙、无水硫酸铜、无水硫酸镁中的一种或者它们的混合物；上述的无机碱指一价金属的氢氧化物、氢化物或碳酸盐；有机碱是叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁基锂、甲醇钠、乙醇钠或甲氧基镁；上述的无机酸是HCl或H₂SO₄；有机酸是乙酸或甲酸；所述的伪螺甾苷元是伪薯蓣皂苷元[△⁵, Y = H, H, 25(R)]。