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一种盐酸帕唑帕尼关键中间体的制备方法，其特征在于具体制备步骤如下：(1)卤代反应：控温20～30℃，向反应容器中加入有机溶剂和邻硝基乙基苯，体系升温至回流，并于该温度下向体系中分批加入卤代试剂，加毕，体系于回流温度下反应2～8h，反应毕，降温至20～30℃，将反应体系转移至饱和亚硫酸氢钠水溶液中终止反应，静置，分液，得有机相，浓缩后加入重结晶溶剂重结晶得4‑卤代‑1‑乙基‑2‑硝基苯，其中，卤代基团为氯或溴，邻硝基乙基苯与所述有机溶剂的用量比为1g/5～30mL，邻硝基乙基苯与所述卤代试剂的摩尔比为1:1.1～3，邻硝基乙基苯与淬灭使用的所述饱和亚硫酸氢钠水溶液的用量比为1g/5～25mL，邻硝基乙基苯与所述重结晶溶剂的用量比为1g/5～20mL；(2)硝基还原：控温20～30℃，向反应容器中加入酸类溶剂和4‑卤代‑1‑乙基‑2‑硝基苯，升温至50～60℃，分批加入还原试剂，加后反应5～15h，反应毕，降温至20～30℃，加入碳酸钠淬灭反应至体系pH＝7～8，抽滤，滤饼经有机溶剂洗涤后，分液，水相用醚类溶剂萃取，有机相合并，经饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，浓缩得到5‑卤代‑2‑乙基苯胺；其中，所述醚类溶剂为甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚或甲基环戊基醚，所述酸类溶剂为甲酸、乙酸、丙酸或浓盐酸；所述还原试剂为铁粉或锌粉；(3)重氮化合环：控温15～25℃，向反应容器中加入酸类溶剂和5‑卤代‑2‑乙基苯胺，搅拌均匀后，控温0～35℃下快速滴加亚硝酸试剂，滴加完毕后，反应0.5～2h，将体系倾入冰水中淬灭，搅拌2～3h后，离心，经有机溶剂洗涤后得到6‑卤代‑3‑甲基‑2H‑吲唑，其中，所述酸类溶剂为甲酸、乙酸、稀盐酸或硫酸；所述亚硝酸试剂为亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸异戊酯或亚硝酸叔丁酯；所述洗涤用有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、正庚烷、己烷或环己烷中的至少一种；(4)甲基化反应：控温20～30℃，向反应容器中加入有机溶剂和6‑卤代‑3‑甲基‑2H‑吲唑，升温至回流，向体系中滴加甲基化试剂，滴加完毕后反应8～15h，反应毕，降温至20～30℃，滴加饱和碳酸氢钠溶液淬灭，离心，加入重结晶溶剂重结晶得到6‑卤代‑2,3‑二甲基‑2H‑吲唑；其中，6‑卤代‑3‑甲基‑2H‑吲唑与所述有机溶剂的用量比为1g/5～30mL；6‑卤代‑3‑甲基‑2H‑吲唑与所述甲基化试剂的摩尔比为1:1.1～2.0；6‑卤代‑3‑甲基‑2H‑吲唑与所述饱和碳酸氢钠溶液的用量比为1g/5～25mL；6‑卤代‑3‑甲基‑2H‑吲唑与所述重结晶溶剂的用量比为1g/5～20mL；(5)胺解反应：控温20～30℃，向反应容器中加入水溶性溶剂、6‑卤代‑2,3‑二甲基‑2H‑吲唑和催化剂，于氨源存在下升温至70～80℃，并保温反应24～35h，反应完毕后，降至室温，抽滤，母液浓缩，得到2，3‑二甲基‑6‑氨基‑2H‑吲唑，控温15～30℃，滴加浓盐酸，滴毕，抽滤，滤饼用醇类溶剂洗涤后得到2，3‑二甲基‑6‑氨基‑2H‑吲唑盐酸盐；其中，所述水溶性溶剂为甲醇、乙醇、水、四氢呋喃或N，N‑二甲基甲酰胺；所述催化剂为镍、铜、碘化亚铜、氯化亚铜或硫酸铜；所述氨源为氨气或氯化铵水溶液；所述洗涤用醇类溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇；6‑卤代‑2,3‑二甲基‑2H‑吲唑与所述水溶性溶剂的用量比为1g/10～30mL；6‑卤代‑2,3‑二甲基‑2H‑吲唑与所述催化剂的摩尔比为1:0.01～0.05；6‑卤代‑2,3‑二甲基‑2H‑吲唑与浓盐酸的摩尔比为1:1.05～1.3；6‑卤代‑2,3‑二甲基‑2H‑吲唑与所述洗涤用醇类溶剂的用量比为1g/5～20mL。 |
