叶酸-苯甲醛氮芥-HPMA高分子共聚物及其制备和应用

摘要

本发明提供了一种叶酸-苯甲醛氮芥-HPMA高分子共聚物，是将叶酸、苯甲醛氮芥通过共价键连接到N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺（HPMA）上而形成的高分子共聚物，属于高分子合成领域。本发明将叶酸、苯甲醛氮芥与N-(2-羟丙基)甲基丙烯酰胺的抗肿瘤活性进行叠加，进一步促进了聚合物对肿瘤的抑制作用，同时大大延长了抗癌药物在肿瘤的停留时间。实验证明，该共聚物具有靶向性智能释放药物的功能，对子宫颈癌细胞HeLa具有很好的抑制作用，而且HPMA也降低了抗癌药物的毒性，同时体现出良好的生物相溶性，从而减少了对正常组织的伤害。因此，以该聚合物作为HeLa肿瘤细胞抑制剂应用于抗肿瘤药物的制备具有很好的前景。

主权项

一种叶酸‑苯甲醛氮芥‑HPMA高分子共聚物的制备方法，是将叶酸、苯甲醛氮芥通过共价键连接到N‑(2‑羟丙基)甲基丙烯酰胺上而形成的高分子共聚物；其具体制备工艺如下：（1）化合物的制备：将叶酸，环己基碳二酰亚胺和N‑羟基丁二酰亚胺溶于二甲基亚砜中，于45~55℃下避光反应6~8 h，待叶酸转化为叶酸活化酯后，再加入烯丙基胺，于‑5~5℃下反应避光12~15 h；用丙酮沉淀，抽滤，烘干，得到化合物；叶酸、环己基碳二酰亚胺、N‑羟基丁二酰亚胺的摩尔比为1:1.2:2~1:1.5:2.5；叶酸与烯丙基胺的摩尔比为1:5~1:10；（2）化合物的制备：以四氢呋喃为溶剂，对甲基苯磺酸为催化剂，分子筛作为吸水剂，在氮气保护下，使苯甲醛氮芥与1,1,1‑三羟甲基乙烷于‑5~5℃反应12~15 h；待苯甲醛氮芥反应完全后，加入氨水中和对甲基苯磺酸至pH=7~8，滤出分子筛，浓缩滤液，用二氯甲烷稀释，用pH=8的磷酸缓冲液洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析分离，得到化合物；苯甲醛氮芥与1,1,1‑三羟甲基乙烷的摩尔比为1:2.9~1:3.3；（3）化合物的制备：将化合物溶于二氯甲烷中，加入三乙胺作为缚酸剂，在氮气保护下，加入甲基丙烯酰氯，于‑5~0℃反应12~15 h；待化合物反应完全后，用饱和的碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析分离，得到化合物；化合物与甲基丙烯酰氯的摩尔比为1:1~1:1.2；（4）目标化合物的制备：将N‑(2‑羟丙基)甲基丙烯酰胺、化合物、化合物用DMSO和丙酮溶解，加入引发剂偶氮二异丁腈，氮气保护下于50~60℃反应20~24 h；用丙酮和乙醚的混合液沉淀，过滤，用无水甲醇溶解沉淀物，最后用分子量为3000的超滤浓缩离心管离心，除去小分子即得目标高分子共聚物；所述化合物、化合物、N‑(2‑羟丙基)甲基丙烯酰胺的投料摩尔比为1:1:4~1:1:20；所述叶酸‑苯甲醛氮芥‑HPMA高分子共聚物的结构如下：式中， x = 80~90 mol%， y = 5‑10 mol%， z = 5‑10 mol%。