四环素及其类似物的合成

摘要

在过去的50年里，四环素类抗生素在治疗传染病方面发挥了重要的作用。然而，在人类及兽类医药中大量使用四环素已导致先前易受四环素抗生素影响的许多有机体产生抗性。所述四环素及四环素类似物的模块式合成可为各种四环素类似物及先前通过早期四环素合成和半合成方法难以获得的多环素(polycyclines)提供一种有效的对映体选择性路径。这些类似物在人类或其他动物的疾病治疗中可用作抗微生物剂或抗增生剂。

主权项

一种下式化合物：或其盐或互变异构体，其中R₁是氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、有支链或无支链脂肪族基团；经取代或未经取代芳基；经取代或未经取代杂芳基；‑OR_A；‑CO₂R_A；‑SR_A；或‑N(R_A)₂；其中R_A在每次出现时独立地为氢、若连接至N或O原子的保护基团、脂肪族基团、杂脂肪族基团、酰基；芳基；或杂芳基；R₂是氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、有支链或无支链脂肪族基团；经取代或未经取代芳基；经取代或未经取代杂芳基；‑OR_B；‑CO₂R_B；‑SR_B；或‑N(R_B)₂；其中R_B在每次出现时独立地为氢、若连接至N或O原子的保护基团、脂肪族基团、杂脂肪族基团、酰基；芳基；或杂芳基；R₃是氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、有支链或无支链脂肪族基团；经取代或未经取代芳基；经取代或未经取代杂芳基；‑OR_C；‑CO₂R_C；‑SR_C；或‑N(R_C)₂；其中R_C在每次出现时独立地为氢、若连接至N或O原子的保护基团、脂肪族基团、杂脂肪族基团、酰基；芳基；或杂芳基；R₄是氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、有支链或无支链脂肪族基团；经取代或未经取代芳基；经取代或未经取代杂芳基；‑OR_D；‑CO₂R_D；‑SR_D；或‑N(R_D)₂；其中R_D在每次出现时独立地为氢、若连接至N或O原子的保护基团、脂肪族基团、杂脂肪族基团、酰基；芳基；或杂芳基；R₅是‑N(R_E)₂；其中R_E在每次出现时独立地为氢、保护基团、脂肪族基团、杂脂肪族基团、酰基；芳基；杂芳基；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳硫基；R₇在每次出现时独立地为氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、有支链或无支链脂肪族基团；经取代或未经取代芳基；经取代或未经取代杂芳基；‑OR_G；‑CO₂R_G；‑SR_G；或‑N(R_G)₂；其中R_G在每次出现时独立地为氢、若连接至N或O原子的保护基团、脂肪族基团、杂脂肪族基团、酰基；芳基；或杂芳基；P在每次出现时独立地为氢、经取代或未经取代脂肪族基团、经取代或未经取代杂脂肪族基团、保护基团、经取代或未经取代酰基、经取代或未经取代芳基或经取代或未经取代杂芳基；表示经取代或未经取代芳基、经取代或未经取代杂芳基、经取代或未经取代非芳香碳环基团、或经取代或未经取代杂环基团，其中X在每次出现时皆选自由‑O‑、‑S‑、‑NR₈‑、‑C(R₈)₂‑组成的群组；R₈是氢；卤素；环状或非环状、经取代或未经取代、有支链或无支链脂肪族基团；环状或非环状、经取代或未经取代、有支链或无支链杂脂肪族基团；酰基；经取代或未经取代芳基；经取代或未经取代杂芳基；‑OR_H；‑C(＝O)R_H；‑CO₂R_H；‑CN；‑SCN；‑SR_H；‑SOR_H；‑SO₂R_H；‑NO₂；‑N(R_H)₂；‑NHC(O)R_H；或‑C(R_H)₃；其中R_H在每次出现时独立地为氢、若连接至N或O原子的保护基团、脂肪族部分、杂脂肪族部分、酰基部分；芳基部分；杂芳基部分；烷氧基；芳氧基；烷硫基；芳硫基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、杂芳氧基；或杂芳硫基部分；n是介于1至5之间且包含1和5的整数；且相邻X部分间的键结是单键或双键；条件是经取代的脂肪族基团、经取代的杂脂肪族基团、经取代的芳基和经取代的杂芳基的每个实例是指基团经一个或多个选自由以下组成的群组的基团取代：脂肪族基团；杂脂肪族基团；芳基；杂芳基；芳基烷基；杂芳基烷基；烷氧基；芳氧基；杂烷氧基；杂芳氧基；烷硫基；芳硫基；杂烷硫基；杂芳硫基；‑F；‑Cl；‑Br；‑I；‑OH；‑NO₂；‑CN；‑CF₃；‑CH₂CF₃；‑CHCl₂；‑CH₂OH；‑CH₂CH₂OH；‑CH₂NH₂；‑CH₂SO₂CH₃；‑C(O)R_x；‑CO₂(R_x)；‑CON(R_X)₂；‑OC(O)R_X；‑OCO₂R_x；‑OCON(R_X)₂；‑N(R_X)₂；‑S(O)₂R_X；和‑NR_x(CO)R_x，且其中每个R_x独立地选自脂肪族基团、杂脂肪族基团、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基；脂肪族基团的每个实例，单独或作为另一基团的一部分，是指含有1至20个碳原子的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基及环炔基基团；杂脂肪族基团的每个实例是指含有1至20个碳原子且进一步含有替代碳原子的一个或多个氧、硫、氮、磷或硅原子的脂肪族基团；烷氧基、烷硫基、烷基氨基、二烷基氨基中的烷或烷基的每个实例是指含有1至20个碳原子的环状或非环状、经取代或未经取代、有支链或无支链脂肪族基团；芳基的每个实例，单独或作为另一基团的一部分，是指苯基、萘基、四氢萘基、二氢茚基或茚基；且杂芳基的每个实例，单独或作为另一基团的一部分，是指具有5至10个环原子的环状芳香族基团，其中一个环原子选自S、O和N；零、一或两个环原子是独立选自S、O和N的另外杂原子；且其余环原子为碳；若连接至O原子的保护基团为独立地选自由以下组成的群组的羟基保护基团：甲基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、叔‑丁硫基甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基、苄氧基甲基、对‑甲氧基苄氧基甲基、(4‑甲氧基苯氧基)甲基、愈创木酚甲基、叔‑丁氧基甲基、4‑戊烯氧基甲基、甲硅烷氧基甲基、2‑甲氧基乙氧基甲基、2,2,2‑三氯乙氧基甲基、双(2‑氯乙氧基)甲基、2‑(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、四氢吡喃基、3‑溴四氢吡喃基、四氢硫吡喃基、1‑甲氧基环己基、4‑甲氧基四氢吡喃基、4‑甲氧基四氢硫吡喃基、4‑甲氧基四氢硫吡喃基S,S‑二氧化物、1‑[(2‑氯‑4‑甲基)苯基]‑4‑甲氧基哌啶‑4‑基、1,4‑二氧六环‑2‑基、四氢呋喃基、四氢硫呋喃基、2,3,3a,4,5,6,7,7a‑八氢‑7,8,8‑三甲基‑4,7‑亚甲基苯并呋喃‑2‑基、1‑乙氧基乙基、1‑(2‑氯乙氧基)乙基、1‑甲基‑1‑甲氧基乙基、1‑甲基‑1‑苄氧基乙基、1‑甲基‑1‑苄氧基‑2‑氟乙基、2,2,2‑三氯乙基、2‑三甲基甲硅烷基乙基、2‑(苯基氢硒基)乙基、叔‑丁基、烯丙基、对‑氯苯基、对‑甲氧基苯基、2,4‑二硝基苯基、苄基、对‑甲氧基苄基、3,4‑二甲氧基苄基、邻‑硝基苄基、对‑硝基苄基、对‑卤代苄基、2,6‑二氯苄基、对‑氰基苄基、对‑苯基苄基、2‑吡啶甲基、4‑吡啶甲基、3‑甲基‑2‑吡啶甲基N‑环氧、二苯基甲基、p,p'‑二硝基二苯甲基、5‑二苯并环庚基、三苯基甲基、α‑萘基二苯基甲基、对‑甲氧基苯基二苯基甲基、二(对‑甲氧基苯基)苯基甲基、三(对‑甲氧基苯基)甲基、4‑(4'‑溴苯甲酰基氧基苯基)二苯基甲基、4,4',4"‑叁(4,5‑二氯苯二甲酰亚氨基苯基)甲基、4,4',4"‑叁(乙酰丙酰基氧基苯基)甲基、4,4',4"‑叁(苯甲酰基氧基苯基)甲基、3‑(咪唑‑1‑基)双(4',4"‑二甲氧基苯基)甲基、1,1‑双(4‑甲氧基苯基)‑1'‑芘基甲基、9‑蒽基、9‑(9‑苯基)占吨基(、9‑(9‑苯基‑10‑氧代)蒽基、1,3‑苯并二硫杂环戊烷‑2‑基、苯并异噻唑基S,S‑二氧离子基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、二甲基异丙基甲硅烷基、二乙基异丙基甲硅烷基、二甲基1,1,2‑三甲基丙基甲硅烷基、叔‑丁基二甲基甲硅烷基、叔‑丁基二苯基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、三‑对‑二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基、叔‑丁基甲氧基苯基甲硅烷基、甲酸根基、苯甲酰基甲酸根基、乙酸根基、氯乙酸根基、二氯乙酸根基、三氯乙酸根基、三氟乙酸根基、甲氧基乙酸根基、三苯基甲氧基乙酸根基、苯氧基乙酸根基、对‑氯苯氧基乙酸根基、3‑苯基丙酸根基、4‑氧代戊酸根基(乙酰丙酸根基)、4,4‑(亚乙基二硫代)戊酸根基(乙酰丙酰基二硫代乙缩醛)、特务酸根基、金刚烷酸根基、巴豆酸根基、4‑甲氧基巴豆酸根基、苯甲酸根基、对‑苯基苯甲酸根基、2,4,6‑三甲基苯甲酸根基(米酮酸根基(mesitoate))、碳酸甲基酯、碳酸9‑芴基甲基酯、碳酸乙酯、碳酸2,2,2‑三氯乙基酯、碳酸2‑(三甲基甲硅烷基)酯乙基酯、碳酸2‑(苯基磺酰基)乙基酯、碳酸2‑(三苯基膦酰基)酯乙基酯、碳酸异丁基酯、碳酸乙烯基酯、碳酸烯丙基酯、碳酸对‑硝基苯基酯、碳酸苄基酯、碳酸邻‑甲氧基苄基酯、碳酸3,4‑二甲氧基苄基酯、碳酸邻‑硝基苄基酯、碳酸对‑硝基苄基酯、硫代碳酸S‑苄基酯、碳酸4‑乙氧基‑1‑萘基酯、二硫代碳酸甲酯、2‑碘苯甲酸根基、4‑叠氮基丁酸根基、4‑硝基‑4‑甲基戊酸根基、邻‑(二溴甲基)苯甲酸根基、2‑甲酰基苯磺酸根基、2‑(甲硫基甲氧基)乙基、4‑(甲硫基甲氧基)丁酸根基、2‑(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸根基、2,6‑二氯‑4‑甲基苯氧基乙酸根基、2,6‑二氯‑4‑(1,1,3,3‑四甲基丁基)苯氧基乙酸根基、2,4‑双(1,1‑二甲基丙基)苯氧基乙酸根基、氯二苯基乙酸根基、异丁酸根基、单琥珀酸根基、(E)‑2‑甲基‑2‑丁烯酸根基、邻‑(甲氧基羰基)苯甲酸根基、α‑萘酸根基、N,N,N',N'‑四甲基二氨基磷酸酯、N‑苯基氨基甲酸酯、二甲基硫瞵基、2,4‑二硝基苯基次磺酸酯、甲烷磺酸根基(甲磺酸根基)、苄基磺酸根基、甲苯磺酸根基和BOC；且若连接至N原子的保护基团为独立地选自由以下组成的群组的氨基‑保护基团：氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、氨基甲酸9‑芴基甲基酯、氨基甲酸9‑(2‑磺)芴基甲基酯、氨基甲酸9‑(2,7‑二溴)芴基甲基酯、2,7‑二‑叔‑丁基‑[9‑(10,10‑二氧代‑10,10,10,10‑四氢噻噁烷基)]甲基氨基甲酸酯、氨基甲酸4‑甲氧基苯甲酰基酯、氨基甲酸2,2,2‑三氯乙基酯、氨基甲酸2‑三甲基甲硅烷基乙基酯、氨基甲酸2‑苯基乙基酯、氨基甲酸1‑(1‑金刚烷基)‑1‑甲基乙基酯、氨基甲酸1,1‑二甲基‑2‑卤代乙基酯、氨基甲酸1,1‑二甲基‑2,2‑二溴乙基酯、氨基甲酸1,1‑二甲基‑2,2,2‑三氯乙基酯、氨基甲酸1‑甲基‑1‑(4‑联苯基)乙基酯、1‑(3,5‑二‑叔‑丁基苯基)‑1‑甲基乙基氨基甲酸酯、氨基甲酸2‑(2'‑和4'‑吡啶基)乙基酯、氨基甲酸2‑(N,N‑二环己基甲酰氨基)乙基酯、氨基甲酸叔‑丁基酯、氨基甲酸1‑金刚烷基酯、氨基甲酸乙烯基酯、氨基甲酸烯丙基酯、氨基甲酸1‑异丙基烯丙基酯、氨基甲酸肉桂基酯、氨基甲酸4‑硝基肉桂基酯、氨基甲酸8‑喹啉基酯、氨基甲酸N‑羟基哌啶基酯、二硫代氨基甲酸烷基酯、氨基甲酸苄基酯、氨基甲酸对‑甲氧基苄基酯、氨基甲酸对‑硝基苄基酯、氨基甲酸对‑溴苄基酯、氨基甲酸对‑氯苄基酯、氨基甲酸2,4‑二氯苄基酯、氨基甲酸4‑甲基亚磺酰基苄基酯、氨基甲酸9‑蒽基甲基酯、氨基甲酸二苯基甲基酯、氨基甲酸2‑甲硫基乙基酯、氨基甲酸2‑甲基磺酰基乙基酯、氨基甲酸2‑(对‑甲苯磺酰基)乙基酯、氨基甲酸[2‑(1,3‑二噻烷基)]甲基酯、氨基甲酸4‑甲硫基苯基酯、氨基甲酸2,4‑二甲基硫基苯基酯、氨基甲酸2‑膦酰基乙基酯、氨基甲酸2‑三苯基膦酰基异丙基酯、氨基甲酸1,1‑二甲基‑2‑氰基乙基酯、氨基甲酸间‑氯‑对‑酰基氧基苄基酯、氨基甲酸对‑(二羟基鹏烷基)苄基酯、氨基甲酸5‑苯并异噁唑基甲基酯、氨基甲酸2‑(三氟甲基)‑6‑苯并二氫吡喃基甲基酯、氨基甲酸间‑硝基苯基酯、氨基甲酸3,5‑二甲氧基苄基酯、氨基甲酸邻‑硝基苄基酯、氨基甲酸3,4‑二甲氧基‑6‑硝基苄基酯、氨基甲酸苯基(邻‑硝基苯基)甲基酯、吩噻嗪基‑(10)‑羰基、N'‑对‑甲苯磺酰基氨基羰基、N'‑苯基氨基硫代羰基、氨基甲酸叔‑戊基酯、硫代氨基甲酸S‑苄基酯、氨基甲酸对‑氰基苄基酯、氨基甲酸环丁基酯、氨基甲酸环己基酯、氨基甲酸环戊基酯、氨基甲酸环丙基甲基酯、氨基甲酸对‑癸基氧基苄基酯、氨基甲酸2,2‑二甲氧基羰基乙烯基酯、氨基甲酸邻‑(N,N‑二甲基甲酰氨基)苄基酯、氨基甲酸1,1‑二甲基‑3‑(N、N‑二甲基甲酰氨基)丙基酯、氨基甲酸1,1‑二甲基丙炔基酯、氨基甲酸二(2‑吡啶基)甲基酯、氨基甲酸2‑呋喃基甲基酯、氨基甲酸2‑碘乙基酯、氨基甲酸异莰基酯、氨基甲酸异丁基酯、氨基甲酸异烟碱基酯、氨基甲酸对‑(p'‑甲氧基苯基偶氮基)苄基酯、氨基甲酸1‑甲基环丁基酯、氨基甲酸1‑甲基环己基酯、氨基甲酸1‑甲基‑1‑环丙基甲基酯、氨基甲酸1‑甲基‑1‑(3,5‑二甲氧基苯基)乙基酯、氨基甲酸1‑甲基‑1‑(对‑苯基偶氮基苯基)乙基酯、氨基甲酸1‑甲基‑1‑苯基乙基酯、氨基甲酸1‑甲基‑1‑(4‑吡啶基)乙基酯、氨基甲酸苯基酯、氨基甲酸对‑(苯基偶氮基)苄基酯、氨基甲酸2,4,6‑三‑叔‑丁基苯基酯、氨基甲酸4‑(三甲基铵)苄基酯、氨基甲酸2,4,6‑三甲基苄基酯、甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯基乙酰胺、3‑苯基丙酰胺、甲基吡啶酰胺、3‑吡啶基甲酰胺、N‑苯甲酰基苯基丙胺酰基、苯甲酰胺、对‑苯基苯甲酰胺、邻‑硝基苯基乙酰胺、邻‑硝基苯氧基乙酰胺、乙酰乙酰胺、(N'‑二硫代苄氧基羰基氨基)乙酰胺、3‑(对‑羟基苯基)丙酰胺、3‑(邻‑硝基苯基)丙酰胺、2‑甲基‑2‑(邻‑硝基苯氧基)丙酰胺、2‑甲基‑2‑(邻‑苯基偶氮基苯氧基)丙酰胺、4‑氯丁酰胺、3‑甲基‑3‑硝基丁酰胺、邻‑硝基肉桂酰胺、N‑乙酰基甲硫氨酸、邻‑硝基苯甲酰胺、邻‑(苯甲酰基氧基甲基)苯甲酰胺、4,5‑二苯基‑3‑噁唑啉‑2‑酮、N‑邻苯二甲酰亚胺、N‑二噻琥珀酸亚胺、N‑2,3‑二苯基马来酰亚胺、N‑2,5‑二甲基吡咯、N‑1,1,4,4‑四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷、5‑经取代1,3‑二甲基‑1,3,5‑三氮杂环己烷‑2‑酮、5‑经取代1,3‑二苄基‑1,3,5三氮杂环己烷‑2‑酮、1‑经取代3,5‑二硝基‑4‑吡啶酮、N‑甲基胺、N‑烯丙基胺、N‑[2‑(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基胺、N‑3‑乙酰氧基丙基胺、N‑(1‑异丙基‑4‑硝基‑2‑氧代‑3‑吡咯啉基‑3‑基)胺、N‑苄基胺、N‑二(4‑甲氧基苯基)甲基胺、N‑5‑二苯并环庚基胺、N‑三苯基甲基胺、N‑[(4‑甲氧基苯基)二苯基甲基]胺、N‑9‑苯基芴基胺、N‑2,7‑二氯‑9‑芴基亚甲基胺、N‑二茂铁基甲基氨基、N‑2‑吡啶甲基氨基N'‑氧化物、N‑1,1‑二甲硫基亚甲基胺、N‑亚苄基胺、N‑对‑甲氧基亚苄基胺、N‑二苯基亚甲基胺、N‑[(2‑吡啶基)三甲苯基]亚甲基胺、N‑(N′,N′‑二甲基氨基亚甲基)胺、N,N'‑亚异丙基二胺、N‑对‑硝基亚苄基胺、N‑亚水杨基胺、N‑5‑氯亚水杨基胺、N‑(5‑氯‑2‑羟基苯基)苯基亚甲基胺、N‑环亚己基胺、N‑(5,5‑二甲基‑3‑氧代‑1‑环己烯基)胺、N‑二苯基硼酸、N‑[苯基(五羰基铬‑或钨)羰基]胺、N‑硝基胺、N‑亚硝基胺、胺N‑氧化物、二苯基次膦酰胺、二甲硫基次膦酰胺、二苯基硫代次膦酰胺、二烷基磷酰胺化物、二苄基磷酰胺化物、二苯基磷酰胺化物、苯次磺酰胺、邻‑硝基苯次磺酰胺、2,4‑二硝基苯次磺酰胺、五氯苯次磺酰胺、2‑硝基‑4‑甲氧基苯次磺酰胺、三苯基甲基次磺酰胺、3‑硝基吡啶次磺酰胺、对‑甲苯磺酰胺、苯磺酰胺、2,3,6,‑三甲基‑4‑甲氧基苯磺酰胺、2,4,6‑三甲氧基苯磺酰胺、2,6‑二甲基‑4‑甲氧基苯磺酰胺、2,3,5,6‑四甲基‑4‑甲氧基苯磺酰胺、4‑甲氧基苯磺酰胺、2,4,6‑三甲基苯磺酰胺、2,6‑二甲氧基‑4‑甲基苯磺酰胺、2,2,5,7,8‑五甲基苯并二氫吡喃‑6‑磺酰胺、甲烷磺酰胺、β‑三甲基甲硅烷基乙烷磺酰胺、9‑蒽磺酰胺、4‑(4',8'‑二甲氧基萘基甲基)苯磺酰胺、苄基磺酰胺、三氟甲基磺酰胺和苯甲酰基磺酰胺。