一种枸橼酸托法替布的合成方法

摘要

本发明属于医药化学领域，具体涉及一种枸橼酸托法替布的合成方法。本发明方法包括如下顺序的步骤：(1)以4-氨基尿嘧啶为起始原料，和氯乙醛反应，生成2，4-二羟基吡咯并嘧啶；(2)2，4-二羟基吡咯并嘧啶和三氯氧磷在有机碱的催化下反应，生成2，4-二氯吡咯并嘧啶；(3)2，4-二氯吡咯并嘧啶和顺式1-苄基-4-甲基-3-甲氨基哌啶盐酸盐反应，生成N-[(3R，4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-2-氯-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(缩合物)；(4)缩合物在钯炭的催化下，和氢气反应，脱去苄基和嘧啶环上的氯，生成N-[(3R，4R)-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(化合物)；(5)化合物在HOBT的催化下，和氰基乙酸反应，生成托法替布，然后和枸橼酸成盐，生成枸橼酸托法替布。本发明成本低、产率高、成品纯度高、操作简便。

主权项

一种枸橼酸托法替布的合成方法，其特征在于包括如下顺序的步骤：(1)2，4‑二羟基吡咯并嘧啶的制备将4‑氨基尿嘧啶和无水醋酸钠加入到水中(摩尔比1∶3～1∶5)，加热至60～80℃，缓慢加入40％2‑氯乙醛的水溶液，搅拌反应4～6小时，冷却至室温，过滤，固体用水洗涤，减压干燥，得2，4‑二羟基吡咯并嘧啶。(2)2，4‑二氯吡咯并嘧啶的合成将2，4‑二羟基吡咯并嘧啶溶解到三氯氧磷中，加入有机碱升温至80～85℃之间搅拌反应3小时，蒸去多余的三氯氧磷，冷却至常温，将浓缩液缓慢的滴加至氨水溶液里，温度控制在20℃以下，PH＝6～8，过滤，洗净减压干燥得2，4‑二氯吡咯并嘧啶。(3)N‑[(3R，4R)‑1‑苄基‑4‑甲基哌啶‑3‑基]‑N‑甲基‑7H‑2‑氯‑吡咯并[2，3‑d]嘧啶‑4‑胺的合成在反应容器中加入顺式1‑苄基‑4‑甲基‑3‑甲胺基哌啶盐酸盐、水、和二噁烷，搅拌溶解后加入2，4‑二氯吡咯并嘧啶和碳酸钾，加热至50～60℃反应20h，减压蒸出溶剂后加入乙酸乙酯和水，分层，水层用乙酸乙酯萃取二次，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，加石油醚结晶，得淡黄色固体。(4)N‑[(3R，4R)‑4‑甲基哌啶‑3‑基]‑N‑甲基‑7H‑吡咯并[2，3‑d]嘧啶‑4‑胺的合成向氢化反应釜中加入上述化合物，10％pd/C(含水50％)、乙酸和乙醇，通入氢气，于40～45℃反应4h，釜内压力0.12～0.15MPa，反应结束后抽滤，滤液减压蒸出溶剂，剩余物干燥，得类白色固体.(5)枸橼酸托法替布的合成将上述化合物、氰基乙酸、1‑羟基苯并三唑、二氯甲烷加至反应容器中，室温反应12h，反应完毕后加水，搅拌后，分层，水相再用二氯甲烷萃取两次，合并有机相，经无水硫酸钠干燥后，抽滤，滤液减压浓缩至干，剩余淡黄色固体中加入无水乙醇，和一水枸橼酸，于40℃反应2h，冷却后置冰箱中静置过夜，抽滤，滤饼用冰冻的无水乙醇洗涤，干燥，得类白色固体枸橼酸托法替布，mp：201～203℃。