METODOS DE PREPARACION DE BENZIMIDAZOLES SUSTITUIDOS Y COMPUESTOS DERIVADOS DE LOS MISMOS.

摘要

Reivindicacion 1: Un método para preparar un compuesto de formula (1) o un tautomero, estereoisomero, éster, metabolito, prodroga, o sal aceptable para uso farmacéutico del mismo en donde cada R1 se selecciona en forma independiente entre hidroxi, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, (alquil C1-6)sulfanilo, (alquil C1-6)sulfonilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, fenilo, y heteroarilo; R2 es C1-6 alquilo o halo(alquilo C1-6); cada R3 se selecciona en forma independiente entre halo, alquilo C1-6, y alcoxi C1-6, cada R4 se selecciona en forma independiente entre hidroxi, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, halo, heterocicloalquilcarbonilo, carboxilo, alcoxi C1-6)carbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1-6, carbonitrilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, fenilo, y heteroarilo; en donde R1, R2, R3, y R4 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados en forma independiente entre hidroxi, halo, alquilo C1-6, halo(alquil C1-6), alcoxi C1-6, y halo(alcoxi C1-6); a es 1, 2, 3, 4 o 5; b es 0, 1, 2, o 3; c es 1 o 2; caracterizado porque comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de formula (2) con un compuesto de formula (3) para obtener un compuesto de formula (4) en donde Q es NH2 o NO2; uno de L1 o L2 es halo y el otro de L1 o L2 es OH o un anion del mismo Z es cano, COOR5, CH2OR5, CHO, o imidazol-2-ilo sustituido con uno o dos Grupos R4 y en donde R5 es H o un grupo protector de hidroxi; (b) cuando en el compuesto de formula (4) Z es ciano, COOR5 o CH2OR5, convertir dicho compuesto en un compuesto de formula (4) en donde Z es CHO; (c) cuando en el compuesto de formula (4) Z es ciano, convertir la funcionalidad ciano en una funcionalidad amidino y hacer reaccionar dicha funcionalidad amidino con un compuesto de formula (5a) bajo condiciones de formacion del anillo imidazol; o cuando en el compuesto de formula (49 Z es CHO, hacer reaccionar dicho compuesto con un compuesto de formula (5b) para obtener un compuesto de formula (6) en donde Xa en la formula (5a) es un grupo saliente y R4p y R4q en la formula (5b) son en forma independiente H o R4; con la salvedad de que al menos uno de R4p y R4q es R4 y Xb es =O o =NHOH y con la salvedad de que c es 1 cuando un compuesto de formula (6) se prepara a partir de un compuesto de formula (5a); (d) cuando en el compuesto de formula (6) Q es NO2, convertir dicho compuesto en un compuesto de formula (6) en donde Q es NH2; (e) hacer reaccionar el compuesto de formula (6) en donde Q es NH2 con un compuesto de formula (7) para obtener un compuesto de formula (8) o un tautomero del mismo, (f) hacer reaccionar el compuesto de formula (8) o un tautomero del mismo con un agente desulfurizante para obtener un compuesto de formula (1); (g) opcionalmente hacer reaccionar el compuesto de formula (1) o un tautomero del mismo con un ácido para dar una primera sal aceptable para uso farmacéutico; (h) opcionalmente convertir la primera sal aceptable para uso farmacéutico de un compuesto de formula (1) o un tautomero del mismo en una segunda sal aceptable para uso farmacéutico, y (i) opcionalmente convertir un compuesto de formula (1) o un tautomero o sal aceptable para uso farmacéutico del mismo en un éster, metabolito, o prodroga de formula (1).