一种抑制二肽激肽酶的化合物及制备方法和用途

摘要

本发明提供一类抑制二肽激肽酶的化合物及其药学上可接受的盐，通过Vilsmeier反应，Williamson反应和还原胺化反应得到。经初步的药理实验表明，本发明的化合物对DPP-IV有较强的抑制作用，并对正常大鼠有明显的降糖作用，且没有肝毒性，可在制备治疗II型糖尿病药物中的应用。本发明设计合理，制备方法合成路线简短，原料廉价易得，适于实用。结构通式如下：。

主权项

一种抑制二肽激肽酶的化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，具体涉及以下化合物制备：1‑(2‑(4‑氯苯氧基)吡啶‑3‑基)‑N‑(吡啶‑3‑基甲基)甲胺，N‑((2‑(4‑氯苯氧基)吡啶‑3‑基)甲基)环戊胺，1‑(苯并[d][1,3]二噁唑‑5‑基)‑N‑((2‑(4‑氯苯氧基)吡啶‑3‑基)甲基)甲胺，1‑(2‑(2,4‑二氯苯氧基)吡啶‑3‑基)‑N‑(4‑氟苯甲基)甲胺，1‑(呋喃‑2‑基)‑N‑((2‑(p‑甲苯氧基)吡啶‑3‑基)甲基)甲胺，2‑(3‑((4‑羟基苯甲基氨基)甲基)吡啶‑2‑氧基)苯甲腈，N‑(3,4‑二甲基苯甲基)‑1‑(2‑(4‑甲氧基苯氧基)吡啶‑3‑基)甲胺，4‑(((5‑溴‑2‑(4‑甲氧基苯氧基)吡啶‑3‑基)甲基氨基)甲基)苯甲酸，4‑(((2‑(4‑氯苯氧基)‑5‑甲基吡啶‑3‑基)甲基氨基)甲基)苯胺，1‑(3‑(4‑氯苯氧基)‑6‑甲基吡嗪‑2‑基)‑N‑(4‑甲基苯甲基)甲胺，N‑(4‑氯苯基)‑3‑((4‑甲基苯甲基氨基)甲基)吡啶‑2‑胺，N‑(3,4‑二氯苯基)‑3‑((4‑氟苯甲基氨基)甲基)吡嗪‑2‑胺；通过以下具体步骤实现：（1）式I化合物在碱性条件下与式II化合物进行Williamson反应得式III化合物，反应在极性溶剂中进行，反应温度80‑120℃，得到的产品以柱层析纯化；（2）式III化合物在中性或碱性条件下与式IV化合物进行还原胺化反应得到式V化合物，反应在质子性溶剂中进行，反应温度为室温，得到的产物通过柱层析方法纯化；（3）式V 的化合物溶于甲醇中，加入适量的酸，旋干溶剂，得到式V化合物的盐；其中A, X, R, R₁, R₂的定义与具体化合物相同；Hal选自氯或溴；反应式为：。