一种2-氯-7-碘噻吩并[3,2-D]嘧啶的制备方法

摘要

本发明公开了一种2-氯-7-碘噻吩并[3，2-D]嘧啶的制备方法，以3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯、尿素、三氯氧磷、N-碘代丁二酰亚等为原料，在催化剂10wt％钯碳等的作用下，经过四步反应得到目的产物2-氯-7-碘噻吩并[3，2-D]嘧啶。本发明操作简便、反应条件温和、环境友好，综合收率为75％以上，较现有35％的收率，具有显著的提升，大幅降低了现有药物生产成本，适合工业化规模生产。

主权项

一种制备2‑氯‑7‑碘噻吩并[3，2‑D]嘧啶的合成方法，其包括如下步骤：步骤1：1，3‑二氢噻吩[3，2‑D]嘧啶‑2，4‑二酮的合成：将75g 3‑氨基‑2‑噻吩甲酸甲酯和145g尿素加入到500ml的干燥的三口瓶中，机械搅拌，加热到190℃，搅拌反应3h，TLC检测反应完成后，趁热加入到200ml冰的饱和的氢氧化钠水溶液中，再加入200ml的水，搅拌过夜，过滤，控制温度在室温下，滤液用盐酸调节pH至3～4，过滤，滤饼用水洗一次，晾干，得到60g1，3‑二氢噻吩[3，2‑D]嘧啶‑2，4‑二酮；步骤2：2，4‑二氯噻吩并[3，2‑D]嘧啶的合成将60g 1，3‑二氢噻吩[3，2‑D]嘧啶‑2，4‑二酮加入到600ml的三氯氧磷中，加热回流反应过夜，TLC检测反应完成后，减压蒸馏掉大部分的三氯氧磷，趁热加入到碎冰中，用二氯甲烷萃取2次，加入饱和的碳酸氢钠水溶液反洗2次，饱和食盐水反洗1次，加入无水硫酸钠干燥，减压蒸馏掉二氯甲烷，得到50g2，4‑二氯噻吩并[3，2‑D]嘧啶；步骤3：2‑氯噻吩并[3，2‑D]嘧啶的合成：将25g 2，4‑二氯噻吩并[3，2‑D]嘧啶加入到750ml 98％的甲醇和75ml98％的丙酮中，向体系中加入11.5g的碳酸氢钠和2.5g10wt％的钯碳，通入氢气，室温下反应过夜，TLC检测反应完成后，过滤，将滤液减压蒸馏，加入EA，加热回流，趁热过滤，将滤液旋干，得到20g2‑氯噻吩并[3，2‑D]嘧啶；步骤4：2‑氯‑7‑碘噻吩并[3，2‑D]嘧啶的合成：将10g 2‑氯噻吩并[3，2‑D]嘧啶加入到200ml的冰醋酸中，慢慢加入52.8g的NIS，避光，加热到80℃，搅拌反应16h，TLC检测反应完成后，冷却至室温，加入到冰水中，用EA萃取2次，加入饱和的硫代硫酸钠水溶液反洗2次，饱和的碳酸氢钠水溶液反洗2次，饱和食盐水反洗1次，加入无水硫酸钠干燥，硅层析洗脱，洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1，得到13g2‑氯‑7‑碘噻吩并[3，2‑D]嘧啶。