一种地塞米松大分子前药及其制备方法

摘要

本发明属于生物医学工程医药技术领域，公开了一种地塞米松大分子前药及其制备方法，该方法是首先将肝素侧链肼基化，然后通过肼基化肝素侧链中的肼基与地塞米松分子中的酮羰基反应形成具有酸响应性的腙键，从而制备得到地塞米松大分子前药。本发明所制备的前药在水中可自组装形成分布均匀、粒径约为125nm的球形纳米粒子并且可实现酸响应型释放，为制备地塞米松大分子前药提供了一种新方法。

主权项

一种地塞米松大分子前药的制备方法，其特征在于：该方法是先将肝素钠与己二酸二酰肼反应，得到肼基化肝素，再由肼基化肝素中的肼基与地塞米松中的酮羰基反应形成腙键，制备得到地塞米松大分子前药；所述的地塞米松大分子前药具有自组装能力和酸响应性；具体包括下述步骤：（1）肼基化肝素的制备将肝素钠与己二酸二酰肼溶于水中，调节pH至6.0～7.0，得到混合液；用混合溶剂溶解催化剂后，滴入上述混合液中，再次调节pH至6.0～7.0，室温反应10～48小时，反应结束后调节pH至中性，对反应液进行透析，冻干，得到肼基化肝素；（2）地塞米松大分子前药的制备将地塞米松溶于二甲基亚砜中，得到地塞米松溶液；将步骤（1）制备的肼基化肝素溶于水，得到肼基化肝素水溶液，将肼基化肝素水溶液滴入地塞米松溶液中，混合均匀，加入催化剂后，于25～50℃下反应24～48小时，反应结束，将反应液冷却至室温，经过沉淀、过滤、洗涤和干燥，得到地塞米松大分子前药；步骤（1）中，所述己二酸二酰肼与肝素钠的质量比为13:1；步骤（1）中，所述的催化剂为质量比为1:0.675的1‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐及1‑羟基苯并三唑；所用1‑乙基‑(3‑二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐的质量为肝素钠质量的2倍；所用1‑羟基苯并三唑的质量为肝素钠质量的1.35倍；步骤（1）中，所述混合溶剂为二甲基亚砜和水按体积比1: 1混合后得到的混合溶剂；步骤（2）中，所述肼基化肝素与地塞米松的质量比为1:8；步骤（2）中，所述的催化剂为冰乙酸，所述肼基化肝素与冰乙酸的质量体积比为0.4 g：1ml；所述肝素钠的重均相对分子量为6000～20000。