基于金纳米星的多功能抗肿瘤靶向诊断治疗药物的制备方法及应用

摘要

本发明涉及基于金纳米星的多功能抗肿瘤靶向诊断治疗药物的制备方法及应用，可有效解决现有抗肿瘤药物毒副作用大，生物相容性差，靶向性差的问题，方法是，首先对金纳米星载体进行结构修饰，与含有巯基的氨基化合物反应，得到氨基修饰的金纳米星溶液；再将氨基修饰的金纳米星与活化羧基的肼键化合物进行酰胺反应，生成末端连接有肼键修饰的金纳米星溶液；然后再利用其末端的肼键与含有羰基的阿霉素进行化学反应，形成具有pH敏感的腙键化合物；最后，将此化合物通过硫金健与巯基化的NGR反应，即得，本发明体物理化学稳定性良好，制备工艺简单且原料来源丰富，成本低，毒副作用小，能有效抑制肿瘤细胞增殖，是抗肿瘤靶向诊断治疗药物上的创新。

主权项

一种基于金纳米星的多功能抗肿瘤靶向诊断治疗药物的制备方法，其特征在于，首先对金纳米星载体进行结构修饰，与含有巯基的氨基化合物反应，得到氨基修饰的金纳米星溶液；再将氨基修饰的金纳米星与活化羧基的肼键化合物进行酰胺反应，生成末端连接有肼键修饰的金纳米星溶液；然后再利用其末端的肼键与含有羰基的阿霉素进行化学反应，形成具有pH敏感的腙键化合物；最后，将此化合物通过硫金健与巯基化的NGR反应，即得基于金纳米星的多功能抗肿瘤靶向诊断治疗药物，具体步骤如下：（1）制备氨基化的金纳米星：在18～25℃，300～720r/min的磁力搅拌下，在重量浓度为50μg/mL的金纳米星溶液10～20 mL中加入重量浓度0.1～10.0 mg/mL的氨基化合物1～5mL，室温避光搅拌反应6～12h，10000 rpm高速离心30min，再用超纯水复溶，得氨基化的金纳米星溶液；所述的氨基化合物为NH₂‑PEG2000‑SH或PEI‑SH；（2）制备肼键修饰的金纳米星溶液：先称取对羧基苯肼1.5～4.5 mg，用超纯水溶解，得羧基化溶液，再称取1‑（3‑二甲氨基丙基）‑3‑乙基碳二亚胺盐酸盐2.5～6.0 mg、N‑羟基琥珀酰亚胺0.5～3.5 mg和4‑二甲氨基吡啶1.6‑2.0mg依次加入1～3mL二甲基亚砜中，然后将羧基化溶液加入到二甲基亚砜溶剂中进行羧基化反应，得活化溶液，将活化溶液加入步骤（1）制备的氨基化的金纳米星溶液中，在氮气保护下，室温避光搅拌反应24～48h，再10000rpm高速离心30 min，去除游离的小分子，得肼键修饰的金纳米星溶液；（3）制备载阿霉素的金纳米星：将步骤（2）制备的肼键修饰的金纳米星溶液干燥，得粉末，将粉末和阿霉素以重量比1：1.5～3.0依次加到10～20 mL的反应溶剂中，室温避光反应24～48h，得以腙键连接的金纳米星载抗肿瘤药物溶液，再10000 rpm高速离心30min，干燥，得载阿霉素的金纳米星；所述的干燥为冷冻干燥、真空干燥或烘干中的一种；反应溶剂为二甲基亚砜、二甲基甲酰胺和磷酸盐缓冲液中的一种；（4）制备基于金纳米星的多功能抗肿瘤靶向诊断治疗药物：将步骤（3）制备的载阿霉素的金纳米星在18～25℃、300～720 r/min的磁力搅拌下用超纯水10～20mL溶解，再在氮气保护下，加入NGR  1～3mg， 25～35 ℃、200～400r/min避光反应24～48h，最终得基于金纳米星的多功能抗肿瘤靶向诊断治疗药物。