一种合成天然产物Jaspine B异构体的方法

摘要

本发明涉及一种由廉价易得的L-丝氨酸为起始原料，经过甲酯保护，丙叉保护，二异丁基氢化铝还原，Corey- Fuchs反应，烷基化等过程完成了中间体式6的合成，并采取金属催化方法(硝酸银催化）完成对关键中间体式8的合成，并以较高收率完成了目标分子式10的全合成.该合成路线设计新颖合理，原料价廉易得，操作工艺简便，反应条件温和，产物构型单一，高效地完成了具有三个手性中心的Jaspine B一个异构体的全合成，为接下来天然产物Jaspine B的全合成奠定了坚实基础。

主权项

一种合成天然产物Jaspine B异构体的方法，其特征在于包括如下步骤：（1）L‑丝氨酸溶解在甲醇中，冷却至0℃，加入二氯亚砜溶液；将该溶液缓慢地加热至回流，然后回流过夜；反应完全后溶液冷却至室温，减压除去溶剂得到白色晶状固体L‑丝氨酸甲酯盐酸盐；（2）将L‑丝氨酸甲酯盐酸盐溶于二氯甲烷中，冷却至0℃，滴加三乙胺，搅拌；然后二碳酸二叔丁酯逐滴加入，搅拌10分钟后，除去冰‑水浴，室温下搅拌过夜；在减压下除去溶剂后加入饱和的碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取；合并的有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到无色油状的N‑叔丁氧羰基‑L‑丝氨酸甲酯式2；（3）N‑叔丁氧羰基‑L‑丝氨酸甲酯溶解到无水丙酮中，冷却至0℃，加入2,2 ‑二甲氧基丙烷和三氟化硼乙醚，在室温下搅拌过夜；反应完全后，加入饱和碳酸氢钠溶液，水层用二氯甲烷萃取；合并的有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到浅黄色油状物甲基恶唑烷酯基式3化合物；（4）在氮气保护下将式3化合物溶解到无水二氯甲烷溶液中，冷却到‑78℃，缓慢滴加二异丁基氢化铝的己烷溶液，反应40分钟后，缓慢滴加甲醇溶液并充分搅拌10分钟，再往该无色反应体系加入酒石酸钠溶液，搅拌半个小时后，加入饱和氯化钠，分液萃取，合并有机相，并经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂后经柱色谱分离得到无色油状物化合物式4 化合物；（5）四溴化碳溶解在二氯甲烷中，冷却至 ‑ 20℃，缓慢加入溶解在二氯甲烷中的三苯基膦溶液，混合物搅拌30分钟，然后冷却至‑60℃；式4化合物和三乙胺溶解在二氯甲烷中并将该溶液缓慢地加入上述反应体系，加完后，将混合物在‑60℃下搅拌30分钟，室温下搅拌过夜；反应完全后将该溶液用乙醚稀释，析出的白色固体过滤除去，将滤液在减压下浓缩，粗产物经层析硅胶柱纯化得到白色的固体溴代烯烃；白色固体溴代烯烃溶解到四氢呋喃溶液中，冷却到 ‑ 78℃，在氮气保护下缓慢地加入正丁基锂，搅拌30分钟后，将混合物加热到 ‑ 15℃，并搅拌15分钟，反应完全后，用冰氢氧化钠溶液猝灭反应；反应液用饱和氯化铵溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，合并有机相，并经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗产物用石油醚‑乙酸乙酯洗脱，得到无色油状物式5化合物；（6）在氮气保护下，式5化合物溶解在无水四氢呋喃溶液中，冷却到‑78℃，在氮气保护下滴加正丁基锂，并在‑78℃搅拌一个小时后，升温到‑40℃，加入六甲基磷酰三胺 HMPA搅拌5分钟后，加入碘代十四烷烃的四氢呋喃溶液，在‑40℃下搅拌一个小时后移到室温并搅拌过夜；反应完全后，用冰氢氧化钠溶液猝灭反应，减压蒸出溶剂后有机物用饱和氯化铵溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，合并有机相，并经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂后经柱色谱分离得白色固体式 6化合物；（7）式6化合物溶解到50mL甲醇溶液中，冷却到0℃，加入对甲苯磺酸室温搅拌5小时；反应完全后，用三乙胺猝灭反应；减压蒸出溶剂甲醇后有机物用饱和氯化铵溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，合并有机相，并经饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂后经柱色谱分离得白色固体式 7化合物；（8）在氮气保护下，式7化合物溶解到无水四氢呋喃溶液中，并加入新烘干的4Å分子筛搅拌半个小时后，加入硝酸银加热回流2小时，反应完全后用硅藻土过滤，滤液减压蒸出溶剂后经氧化铝柱层析分离得白色固体式8化合物；（9）在氮气保护下，式8化合物溶解到无水四氢呋喃溶液中，冷却到0℃，滴加1mol/L硼烷四氢呋喃溶液后室温搅拌15小时，再加入氢氧化钠3 mol/L溶液和30%双氧水的混合溶液，反应搅拌10小时；反应完全后，加入硫代硫酸钠溶液猝灭反应，反应液用饱和氯化铵溶液洗涤，乙酸乙酯萃取，合并有机相，并经饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂后经柱色谱分离得白色固体式 9化合物；（10）在氮气保护下，式 9化合物溶解到三氟乙酸/二氯甲烷1：3溶液中，室温下搅拌3小时. 减压蒸出溶剂后，加入水和乙醚，调pH到9.0，水相用乙醚萃取，合并有机相，并经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸出溶剂后经柱色谱分离得白色固体即目标式10化合物。