一种无叠氮合成磷酸奥司他韦的方法

摘要

本发明公开了一种无叠氮合成磷酸奥司他韦的方法，包括以下步骤：原料(3R,4R, 5S)-4,5-环氧-3-(1-乙基丙氧基)-1-环已烯-1-羧酸乙酯依次经环氧开环反应、羟基酰化反应、分子内取代反应成环、选择性开环反应、脱除叔丁基反应、磷酸成盐反应，即得产物磷酸奥司他韦。本发明方法安全、高效率、高收率，与现有技术相比，最大的优点就是避免了使用剧毒易爆的化学品，如叠氮钠、三甲基磷等，且原料来源丰富，更能进行大规模的生产，从而更好地满足全人类对防治禽流感药物战略储备的需要。

主权项

一种无叠氮合成磷酸奥司他韦的方法，包括以下步骤：1)        (3R, 4R, 5S)‑4,5‑环氧‑ 3‑(1‑乙基丙氧基)‑1‑环己烯‑1‑羧酸乙酯在路易斯酸催化下，与乙腈进行环氧开环反应，得到式III表示的化合物；2)        在缚酸剂存在下和DMAP催化下，将上一步得到的产物与磺酰氯在溶剂中进行羟基酰化反应，得到式IV表示的化合物；3)        将上一步得到的产物在强碱作用下，在溶剂中进行分子内取代反应成环，得到式V表示的化合物；4)        将上一步得到的产物与叔丁胺进行选择性开环反应，得到式VI表示的化合物；5)        将上一步得到的产物，在酸的作用下进行脱除叔丁基反应，得到式VII表示的化合物；6)        在含氧溶剂中，将上一步得到的产物与磷酸成盐，得到式I表示的化合物，即产物；具体的合成工艺如下：化合物III的制备：将7.50g (3R, 4R, 5S)‑4,5‑环氧‑ 3‑(1‑乙基丙氧基)‑1‑环己烯‑1‑羧酸乙酯置于烧瓶中，加入120 mL乙腈中，室温搅拌，缓慢加入6.27g三氟化硼乙醚，室温搅拌4 h，加入15 mL水，室温搅拌3 h，用碳酸钾中和，室温搅拌15 h，加入150 mL乙酸乙酯和120 mL水萃取，所得有机层无水硫酸镁干燥，滤除硫酸镁，所得滤液浓缩得化合物III；化合物IV的制备：将6.00g化合物III置于烧瓶中，加入120 mL乙酸乙酯，冰浴下搅拌，再加入2.90g三乙胺和0.23 g DMAP，将3.29g甲磺酰氯缓慢滴于反应液中，0℃反应0.5 h，加入50mL水搅拌0.5h，分出有机层再加水50mL洗一次，所得有机层无水硫酸镁干燥，滤去硫酸镁，减压蒸除溶剂得到淡黄色油状物化合物IV；化合物V的制备：将3.00 g化合物IV置于烧瓶中，再加入90 mLN,N‑二甲基甲酰胺，水浴下搅拌，分次加入60% 氢化钠0.61 g，反应6 h，加入100mL二氯甲烷，冰浴下加入40 mL水，萃取，所得有机层再用40 mL水洗涤，所得有机层无水硫酸镁干燥，滤去硫酸镁，减压蒸除溶剂得到淡黄色油状物即化合物V；化合物VI的制备：将3.00 g化合物V置于烧瓶中，再加入25mL叔丁胺，回流搅拌，反应20小时；蒸除叔丁胺，加入40 mL乙酸乙酯和1N盐酸水溶液调pH至7，所得有机层再用无水硫酸镁干燥；滤去硫酸镁，减压蒸除溶剂得到油状物得到化合物VI；磷酸奥司他韦的制备：将3.00 g化合物VI置于烧瓶中，在0℃下加入15 mL三氟乙酸，慢慢升温至80℃反应8小时，减压蒸除三氟乙酸；加入30 mL乙酸乙酯并用 5%碳酸钾水溶液调至pH7.5，萃取分离得到有机层，用无水硫酸镁干燥有机层，滤去硫酸镁，减压蒸除溶剂得到油状物化合物VII（奥司他韦），将此油状物溶于12 mL乙醇中，升温至60℃，然后滴加85%磷酸0.95 g和3 mL乙醇溶液的混合液，逐渐有白色固体析出，滴加完后，继续搅拌2h，冷却至室温，抽滤得到白色固体，用5 mL乙酸乙酯洗涤固体，得到磷酸奥司他韦。