制备用作TAFIa抑制剂的化合物的方法

摘要

本发明涉及一种制备式I化合物的方法，该方法包括将式IV化合物与草酸二酯反应，以及涉及其中所用的新中间体。

主权项

一种制备式I化合物的方法，其中A2为氨基吡啶基，其中该氨基吡啶基未被取代或彼此独立地被卤素或甲基取代一次、两次或三次，Y为‑(C₃‑C₈)‑环烷基，其中该环烷基未被取代或彼此独立地被R1取代一次、两次或三次，或者式III的基团‑A3‑A5  (III)其中A3为‑(CH₂)_r‑Het，其中Het为吡咯烷、苯并噻吩或哌啶，其未被取代或彼此独立地被R1取代一次、两次或三次，A5为a)1)‑C(O)‑R3，a)2)‑C(O)‑N(R4)‑R5，a)3)‑(SO₂)‑R6，或a)4)‑C(O)‑O‑R7，r为整数0、1、2或3，其中R1为a)苯基，其中该苯基未被取代或彼此独立地被‑(C₁‑C₄)烷基取代一次、两次或三次，b)卤素，c)‑(C₁‑C₄)‑烷基，d)‑(C₃‑C₆)‑环烷基，e)‑CF₃，f)‑O‑CF₃，g)三唑基，或h)吡啶基，其中R3、R6和R7彼此相同或不同，且为a)氢原子，b)‑(C₁‑C₆)‑烷基，其中该烷基未被取代或彼此独立地被R1取代一次、两次或三次，c)苯基，其中该苯基未被取代或彼此独立地被R1取代一次、两次或三次，或d)‑(C₃‑C₆)‑环烷基，其中该环烷基未被取代或彼此独立地被R1取代一次、两次或三次，其中R4和R5彼此相同或不同，且为a)氢原子，b)‑(C₁‑C₆)‑烷基或‑(C₂‑C₆)‑烯基，其中该烷基或烯基未被取代或彼此独立地被R1取代一次、两次或三次，c)苯基，其中该苯基未被取代或彼此独立地被R1取代一次、两次或三次，或d)‑(C₃‑C₆)‑环烷基，其中该环烷基未被取代或彼此独立地被R1取代一次、两次或三次，且Z为1)‑(C₁‑C₆)‑烷基，2)‑(C₁‑C₆)‑烷基‑OH，3)‑(C₁‑C₄)‑亚烷基‑(C₃‑C₆)‑环烷基，4)‑CH₂‑苯基，其中该苯基未被取代或被NO₂或甲氧基取代一次或两次，5)‑CH₂‑CH＝CH₂或6)‑(C₁‑C₁₀)‑亚烷基‑O‑C(O)‑O‑(C₃‑C₆)‑环烷基，所述方法包括A)将式IV化合物与式V的草酸二酯反应其中Y和Z如式I化合物中所定义，其中R14为‑(C₁‑C₆)‑烷基，得到式VI化合物其中R14如式V化合物中所定义，且Y和Z如式I化合物中所定义，B)将式VI化合物与式VII化合物反应W‑CH₂‑A2‑R15(VII)其中W为卤素或磺酸酯，A2如式I化合物中所定义，且R15为氨基保护基团，得到式VIII化合物其中R15如式VII化合物中所定义，且Y和Z如式I化合物中所定义，C)以及将式VIII化合物反应，得到式I化合物，或D)任选地，通过方法步骤A)、B)和C)制备的并且由于其化学结构存在对映异构体形式的式I化合物通过下列方法精制分离：与对映异构纯的酸或碱形成盐，手性固定相上进行色谱或利用手性对映异构纯的化合物衍生化，分离由此方法获得的非对映异构体，以及除去手性助剂基团，得到的纯的对映异构体。