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一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成方法，包括如下步骤：（1）将（R）‑1,2‑丙二醇、催化剂、碳酸酯、溶剂加入到反应容器中，将物料搅拌加热到80℃～90℃，不断蒸除溶剂，TLC检测反应完全后[展开剂为乙酸乙酯（V/ml）：石油醚（V/ml）=3:2；碘熏显色]，升温至110℃～120℃减压蒸除溶剂，蒸除结束；抽滤，得（R）‑4‑甲基‑1,3‑二氧环戊‑2‑酮；（2）将（1）中制得的（R）‑4‑甲基‑1,3‑二氧环戊‑2‑酮加入到反应容器中，加入腺嘌呤、DMF和碱性催化剂，搅拌升温到135℃～145℃保温反应，每隔1小时进行TLC检测[展开剂为二氯甲烷（V/ml）：甲醇（V/ml）=9:1]，当反应完全即可于80℃～90℃减压蒸除部分溶剂至开始有固体析出；蒸除完毕，加入溶剂进行精制，升温溶解后，降温搅拌析晶，抽滤，收集滤饼干燥后得白色固体即为（R）‑9‑（2‑羟丙基）腺嘌呤；（3）将（2）中所得的（R）‑9‑（2‑羟丙基）腺嘌呤加入反应容器中，加入金属醇盐和溶剂，室温搅拌30分钟后后升温55℃～75℃，缓慢滴加对甲苯酰氧基甲基磷酸二乙酯，2小时滴加完毕，55℃～75℃保温搅拌反应2小时，TLC检测反应完全即停止反应[展开剂：二氯甲烷(V/ml)：甲醇(V/ml)=10:1]，降温到20℃～30℃，用脂肪羧酸调节溶液pH值，调节完毕，继续搅拌30分钟，升温减压蒸除溶剂，降温加入二氯甲烷，纯化水，抽滤，滤液减压浓缩至干，得（R）‑9‑[2‑(二乙基磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤；然后将（R）‑9‑[2‑(二乙基磷酰甲氧基)丙基]腺嘌呤用乙腈或丙酮搅拌溶解，控温20℃～30℃，滴加三甲基溴硅烷，滴毕，升温到50℃～70℃反应4小时，TLC检测反应完全[展开剂：二氯甲烷(V/ml)：甲醇(V/ml)=10:1]；减压浓缩至干后，加水搅拌溶解，用氢氧化钠调节pH为2.8～3.8，0℃～5℃搅拌析晶，抽滤，滤饼加入到水中，用碱液调节溶液pH为5.5，调节完毕，压滤，滤液用盐酸调节pH为2.8～3.8，0℃～5℃搅拌析晶，抽滤，滤饼真空干燥后即为替诺福韦；（4）将替诺福韦在N，N—二甲基甲酰胺、三乙胺存在下与氯甲基碳酸异丙酯反应得替诺福韦二吡呋酯；然后在异丙醇溶剂中，替诺福韦二吡呋酯与富马酸结合得富马酸替诺福韦酯二吡呋酯。 |
