一种合成克里唑替尼中间体的方法

摘要

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种合成克里唑替尼(Crizotinib)中间体的方法，具体步骤为：a）以4-甲磺酸酯哌啶-1-甲酸叔丁酯（2）为原料，与4-硝基吡唑反应，制备化合物3；b）利用水合肼还原硝基，得到氨基化合物4；c）利用亚硝酸叔丁酯进行重氮化，在自由基引发剂过氧化苯甲酰存在下，与硼酸酯化合物5反应，制备克里唑替尼(Crizotinib)中间体（1）。相比于现有合成方法，本发明方法具有以下优点：使用重氮化的方法合成硼酸酯产物，相比于现有方法即Pd催化的Miyaura硼化方法，本方法避免了使用昂贵的钯催化剂及配体，并且具有反应条件温和、收率高、操作简便、原料廉价易得、反应周期短等优点，非常易于工业化大生产。

主权项

一种合成克里唑替尼中间体的方法，其特征在于合成路线如下：其中：硼酸酯中的R¹表示氢原子、碳原子数为1 ~20的任意烷氧基或硼酸酯；R²表示氢原子、碳原子数为1 ~20的任意烷基或芳基；R³表示氢原子、碳原子数为1 ~20任意烷基或芳基；具体步骤如下：(1)以4‑甲磺酸酯哌啶‑1‑甲酸叔丁酯为原料，在碱的存在下与4‑硝基吡唑在溶剂中进行反应，反应温度为‑5℃至溶剂回流温度，反应时间为1‑24小时，生成4‑[4‑硝基‑1H‑吡唑‑1‑基]哌啶‑1‑甲酸叔丁酯；其中：碱与4‑甲磺酸酯哌啶‑1‑甲酸叔丁酯的摩尔量之比为1：1‑3：1；4‑硝基吡唑与4‑甲磺酸酯哌啶‑1‑甲酸叔丁酯的摩尔比为1：1‑1.5：1；(2)在溶剂中，在还原剂的条件下，将4‑[4‑硝基‑1H‑吡唑‑1‑基]哌啶‑1‑甲酸叔丁酯还原为4‑[4‑氨基‑1H‑吡唑‑1‑基]哌啶‑1‑甲酸叔丁酯；其中：还原剂与4‑[4‑硝基‑1H‑吡唑‑1‑基]哌啶‑1‑甲酸叔丁酯的摩尔比为1：1‑5：1；反应温度为室温至溶剂回流温度，反应时间为1‑24小时；(3)在溶剂中，在重氮化试剂及引发剂作用下，与硼酸酯反应，得到克里唑替尼中间体；其中：重氮化试剂与4‑[4‑氨基‑1H‑吡唑‑1‑基]哌啶‑1‑甲酸叔丁酯的摩尔比为1：1‑3：1，引发剂与4‑[4‑氨基‑1H‑吡唑‑1‑基]哌啶‑1‑甲酸叔丁酯的摩尔比为0.1：1‑0.01：1；硼酸酯与4‑[4‑氨基‑1H‑吡唑‑1‑基]哌啶‑1‑甲酸叔丁酯的摩尔比为1：1‑1.5：1；反应温度在‑5℃至溶剂回流温度，反应时间为1‑24小时。