作为激酶抑制剂的二氢吡咯烷子基-嘧啶

摘要

本发明提供了式(I)化合物及其可药用盐；在本文中有进一步描述。本发明进一步提供了包含这些化合物的药物组合物，以及包含这些化合物与治疗联合剂组合或使用的组合，以及这些化合物和组合物的治疗用途。它们可用于治疗与ERK1和/或ERK2活化相关的疾病例如癌症，并且特别是用于对Raf和/或MEK抑制性癌症治疗具有抗性的MAPK途径依赖性癌症。

主权项

式(IA)化合物：或其可药用盐，其中：R¹是H、COOR’或任选取代的C_1‑4烷基、C_2‑4链烯基、C_2‑4炔基或C_3‑6环烷基，其中每个R’独立地是H或C_1‑4烷基；R²是H或任选取代的C_1‑4烷基，条件是R¹和R²不都是H；或者R¹和R²一起可以任选形成3‑6元环烷基环，或含有N，O或S作为环成员的3‑6元杂环，其各自任选被取代；Y是NR⁶，其中R⁶是H或任选取代的C_1‑4烷基；或者R⁶和L与它们连接的N一起形成5‑7元杂环基，其任选含有另外的选自N、O和S作为环成员的杂原子，并且被‑L²‑Z和至多两个选自C_1‑4烷基、羟基、C_1‑4烷氧基、氨基、C_1‑4烷基氨基和二‑(C_1‑4烷基)氨基的基团取代；L是键或任选取代的C_3‑7环烷基、C_5‑6杂芳基或C_4‑7杂环；L²是选自键、‑(CR³R⁴)_1‑2‑、‑SO₂‑和‑SO₂‑CR³R⁴‑的二价连接体；每个R³和R⁴独立地是H或任选被至多3个基团取代的C_1‑4烷基，或者R³和R⁴一起可以形成任选被至多3个基团取代的C_3‑5环烷基，其中取代的R³、R⁴或者R³和R⁴一起形成C_3‑5环烷基的至多3个基团选自Me、Et、CF₃、F、Cl、羟基、甲氧基、氧代、氨基、甲基氨基和二甲基氨基；Z是任选取代的C_1‑6烷基，或任选取代的5‑10元芳基、芳基‑(C_1‑4)烷基、杂芳基、环烷基或杂环；或者当Y是NR⁶时，Z任选与R⁶一起形成5‑6元杂环，所述的5‑6元杂环可以被至多两个选自Me、Et、CF₃、F、Cl、羟基、甲氧基、氧代、氨基、甲基氨基和二甲基氨基的基团取代；X是键或NR⁵；R⁵是H或任选取代的选自C_1‑4烷基、5‑6元杂环和5‑6元杂芳基的基团；W是任选取代的选自C_1‑6烷基、C_3‑7环烷基、4‑7元杂环、芳基和5‑10元杂芳基的基团；其中用于每个任选取代的烷基、链烯基、炔基、环烷基和杂环基的任选取代基选自卤素、氧代、CN、羟基、氨基、C_1‑4烷基、C_1‑4烷氧基、C_1‑4卤代烷基、C_1‑4卤代烷氧基、(C_1‑4)烷基氨基、二(C_1‑4)烷基氨基、C_1‑4酰基氨基、COOR^#或CONR^#₂，其中每个R^#独立地是H或C_1‑4烷基、C_3‑6环烷基、4‑7元杂环基、5‑6元杂芳基、C_1‑4卤代烷基、‑S(O)_q(C_1‑4)烷基、‑S(O)_q(C_1‑4)卤代烷基、‑S(O)_q(C_3‑6)环烷基、‑S(O)_qAr和‑OAr，并且在相同原子或在相邻直接连接的原子上的这些取代基的两个可以环化形成3‑6元环烷基环、苯基环或含有1个选自N、O和S的杂原子的5‑6元杂环，其中环烷基、苯基或杂环可以被至多3个选自卤素、CN、羟基、氧代(不在苯基上)、C_1‑4烷基、C_1‑4卤代烷基、‑O‑G、‑COOG和‑C(O)‑G的基团取代，其中每个G独立地是C_1‑4烷基；并且用于每个任选取代的芳基和杂芳基环的任选取代基独立地选自C_1‑4烷基和‑(CH₂)_m‑T，其中每个T选自氨基、卤素、CN、羟基、氨基、C_1‑4烷氧基、C_1‑4卤代烷基、C_1‑4卤代烷氧基、(C_1‑4)烷基氨基、二(C_1‑4)烷基氨基、C_1‑4酰基氨基、C_3‑6环烷基、4‑7元杂环基、5‑6元杂芳基、被1‑2个选自C_1‑4烷基和氧代的基团取代的4‑7元杂环基、被1‑2个选自C_1‑4烷基和卤素的基团取代的5‑6元杂芳基、‑S(O)_p(C_1‑4)烷基、‑S(O)_p(C_1‑4)卤代烷基、‑S(O)_p(C_3‑7)环烷基、Ar、‑S(O)_pAr、‑OAr、COOR”、CONR”₂、‑NR”C(O)R”和‑NR”C(O)OR”，其中每个R”独立地是H或C_1‑4烷基，其中m在每次出现时独立地是0、1或2；并且在相同原子或在相邻直接连接的原子上的这些取代基的两个可以环化形成3‑6元环烷基环、苯基环或含有1个选自N、O和S的杂原子的5‑6元杂环，其中环烷基、苯基或杂环可以被至多3个选自卤素、CN、羟基、氧代(不在苯基上)、C_1‑4烷基、C_1‑4卤代烷基、‑O‑G、‑COOG和‑C(O)‑G的基团取代，其中每个G独立地是C_1‑4烷基；每个p独立地是0、1或2；每个q独立地是0、1或2；并且每个Ar独立地是任选被至多3个选自卤素、CN、C_1‑4烷基、C_1‑4卤代烷基和C_1‑4烷氧基的基团取代的苯基。