DNA-PK抑制剂

摘要

本发明涉及可用作DNA-PK的抑制剂的如下化学式的化合物。本发明还提供包含所述化合物的药学上可接受的组合物以及在多种疾病、病症或障碍如癌症的治疗中使用所述组合物的方法。

主权项

一种化合物，所述化合物具有如下化学式：其中Q是N或CH；R¹是氢、CH₃、CH₂CH₃，或者R¹和其所键合的碳形成C＝CH₂基团；环A是选自如下的环系：R^A1是氢、卤素、C_1‑4烷基、C_0‑4烷基‑C_3‑6环烷基、C_0‑4烷基‑OR^A1a、C_0‑4烷基‑SR^A1a、C_0‑4烷基‑C(O)N(R^A1a)₂、C_0‑4烷基‑CN、C_0‑4烷基‑S(O)‑C_1‑4烷基、C_0‑4烷基‑S(O)₂‑C_1‑4烷基、C_0‑4烷基‑C(O)OR^A1b、C_0‑4烷基‑C(O)C_1‑4烷基、C_0‑4烷基‑N(R^A1b)C(O)R^A1a、C_0‑4烷基‑N(R^A1b)S(O)₂R^A1a、C_0‑4烷基‑N(R^A1a)₂、C_0‑4烷基‑N(R^A1b)(3‑6元环烷基)、C_0‑4烷基‑N(R^A1b)(4‑6元杂环基)、N(R^A1b)C_2‑4烷基‑N(R^A1a)₂、N(R^A1b)C_2‑4烷基‑OR^A1a、N(R^A1b)C_1‑4烷基‑(5‑10元杂芳基)、N(R^A1b)C_1‑4烷基‑(4‑6元杂环基)、N(R^A1b)C_2‑4烷基‑N(R^A1b)C(O)R^A1a、C_0‑4烷基‑N(R^A1b)C(O)C_1‑4烷基、C_0‑4烷基‑N(R^A1b)C(O)OC_1‑4烷基、C_0‑4烷基‑(苯基)、C_0‑4烷基‑(3‑10元杂环基)、C_0‑4烷基‑C(O)‑(4‑6元杂环基)、C_0‑4烷基‑O‑C_0‑4烷基‑(4‑6元杂环基)、C_0‑4烷基‑(5‑6元杂芳基)、C_0‑4烷基‑C(O)‑(5‑6元杂芳基)、C_0‑4烷基‑O‑C_0‑4烷基‑(5‑6元杂芳基)、C_0‑4烷基‑N(R^A1a)(4‑6元杂环基)或C_0‑4烷基‑N(R^A1b)(5‑6元杂芳基)，其中所述R^A1杂环基中的每一者是选自氮丙啶基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧杂环己基、二氧杂环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯烷二酮基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、哌嗪酮基、四氢噻吩二氧化物基、1,1‑二氧代硫杂环丁基、2‑氧杂‑6‑氮杂螺[3.4]辛基或异吲哚啉酮基的环系，其中所述R^A1杂芳基中的每一者是选自呋喃基、四氢吡喃基、咪唑基、苯并咪唑基、唑基、二唑基、噻唑基、吡唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三唑基或四唑基的环系，并且其中所述R^A1烷基、环烷基、苯基、杂环基或杂芳基中的每一者任选被最多三个F原子、最多两个C_1‑2烷基、一个C_3‑6环烷基、一个苯基、一个苄基、一个烯基‑C_0‑2烷基、一个炔基‑C_0‑2烷基、最多两个C_0‑2烷基‑OR^A1b基团、一个C_0‑2烷基‑N(R^A1b)₂基团、一个SC_1‑4烷基、一个S(O)₂C_1‑4烷基、一个C(O)R^A1b基团、一个C(O)OR^A1b基团、一个C(O)N(R^A1b)₂基团、一个‑CN基团或一个选自氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基或吗啉基的C_4‑6杂环环系取代；每个R^A1a独立地是氢、C_1‑4烷基、C_3‑6环烷基、选自氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基或哌啶基的C_4‑6杂环基、选自咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、苯硫基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基的C_5‑6杂芳基，或者两个R^A1a和居间的氮原子形成选自氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、哌啶酮基、四氢吡啶基、哌嗪基或吗啉基的3‑6元杂环，其中所述R^A1a烷基、环烷基、杂环基或杂芳基中的每一者任选被最多三个F原子、最多两个C_1‑2烷基、一个C_3‑6环烷基、最多两个C_0‑2烷基‑OR^A1b基团、一个C_0‑2烷基‑N(R^A1b)₂基团、一个SC_1‑4烷基、一个C(O)R^A1b基团、一个C(O)OR^A1b基团、一个C(O)N(R^A1b)₂基团或一个‑CN基团取代；每个R^A1b独立地是氢、C_1‑2烷基或C_3‑4环烷基；R^A2是氢、C_1‑4烷基、C_0‑4烷基‑C_3‑6环烷基、C_0‑2烷基‑(4‑6元)杂环基、C_2‑4烷基‑OR^A2a、C_0‑2烷基‑C(O)N(R^A2a)₂、C_0‑2烷基‑S(O)₂‑C_1‑4烷基、C_0‑2烷基‑C(O)OC_1‑4烷基、C_0‑2烷基‑C(O)‑(4‑6元)杂环基，其中所述杂环基中的每一者选自氧杂环丁基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、二氧杂环己基、二氧杂环戊基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、吡咯烷二酮基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、哌嗪酮基或1,1‑二氧代硫杂环丁基，并且所述R^A2基团除了氢以外的每一者任选被最多三个F原子、最多两个C_1‑2烷基、一个C_3‑6环烷基、一个烯基‑C_0‑2烷基、一个炔基‑C_0‑2烷基、最多两个OR^A2b基团、一个C_0‑2烷基‑N(R^A2b)₂基团、一个SC_1‑4烷基、一个S(O)₂C_1‑4烷基、一个C(O)R^A2b基团、一个C(O)OR^A2b基团、一个C(O)N(R^A2b)₂基团或一个‑CN基团取代；每个R^A2a独立地是氢、C_1‑4烷基、选自咪唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、苯硫基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基的C_5‑6杂芳基，或者两个R^A2a和居间的氮原子形成选自氮丙啶基、氮杂环丁基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、哌啶酮基、四氢吡啶基、哌嗪基或吗啉基的3‑6元杂环；每个R^A2b独立地是氢、C_1‑4烷基或C_3‑4环烷基；R^A3是氢或C_1‑2烷基；每个R^A4独立地是氘、卤素、CN、C_1‑4烷基或OC_1‑4烷基，其中每个R^A4烷基任选被最多3个F原子、两个非偕OH基团或一个OC_1‑2烷基取代，或者两个R^A4与居间的饱和碳原子一起形成螺环丙基或环丁基环；n为0‑3；环B是选自如下的环系：R^B1是氢、C_1‑4烷基、(CH₂)_0‑1C_3‑6环烷基、C(O)C_1‑2烷基、(CH₂)_0‑1‑(4‑6元)杂环基环，其中所述杂环基环选自氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二氧杂环己基、二氧杂环戊基或吡咯烷酮基、苯基、苄基或(CH₂)_1‑2(5‑6元)杂芳基环，其中所述杂芳基环选自吡啶基、咪唑基或吡唑基，并且其中所述R^B1烷基、环烷基、苯基、苄基、杂环基或杂芳基中的每一者任选被最多3个F原子、最多两个C_1‑2烷基、两个非偕OH基团或一个OC_1‑2烷基取代；R^B2是氢、C_1‑4烷基、OC_1‑4烷基；每个R^B3独立地是氢、卤素、C_1‑4烷基、C_2‑4烯基、C_2‑4炔基、CN、C(O)H、C(O)C_1‑4烷基、C(O)OC_1‑4烷基、C(O)C_1‑4烷基、C(O)NH₂、C(O)NHC_1‑4烷基、C(O)NH(CH₂)_0‑1C_3‑6环烷基、C(O)NHCH₂氧杂环丁基、C(O)NHCH₂四氢呋喃基、C(O)NHCH₂四氢吡喃基、C(O)NH苯基、C(O)NH苄基、C(O)NHOH、C(O)NHOC_1‑4烷基、C(O)NHO(CH₂)_0‑1C_3‑6环烷基、C(O)NHO(CH₂)_0‑1氧杂环丁基、C(O)NHO(CH₂)_0‑1四氢呋喃基、C(O)NHO(CH₂)_0‑1四氢吡喃基、C(O)NHO苯基、C(O)NHO苄基、NH₂、NHC(O)C_1‑4烷基、OC_1‑4烷基、SC_1‑4烷基、S(O)C_1‑4烷基或者选自呋喃基、苯硫基、咪唑基、吡咯基、吡唑基和二唑基的5元杂芳基环系，其中每个R^B3基团除氢或卤素外任选被Cl、最多三个F原子、最多两个非偕OH基团、最多两个OC_1‑2烷基、一个NH₂、一个NHC_1‑2烷基、一个NHC(O)C_1‑2烷基或一个N(C_1‑2烷基)₂取代；每个R^B4独立地是氢、卤素、C_1‑4烷基、OC_1‑4烷基、SC_1‑4烷基、NH₂、NH(C_1‑4烷基)、N(C_1‑4烷基)₂、NHC(O)C_1‑4烷基、C(O)OH、C(O)OC_1‑4烷基、C(O)NH₂、C(O)NHC_1‑4烷基、C(O)N(C_1‑4烷基)₂、CN、吗啉基环或咪唑基环，其中每个R^B4烷基任选被最多3个F原子、两个非偕OH基团或一个OC_1‑2烷基取代；R^B5是氢、C_1‑4烷基、C(O)C_1‑4烷基、C(O)OC_1‑4烷基、C(O)NH₂、C(O)NHC_1‑4烷基或C(O)N(C_1‑4烷基)₂，其中所述R^B5烷基任选被最多3个F原子、两个非偕OH基团或一个OC_1‑2烷基取代，并且R^B6是F或C_1‑2烷基，或者两个R^B6和居间的碳原子形成螺环丙基环或螺环丁基环。