4-氨基-3-氯-5-氟-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯的制备方法

摘要

4-氨基-3-氯-5-氟-6-(取代的)吡啶-2-甲酸酯是通过一系列步骤方便地从3,4,5,6-四氯吡啶-2-甲腈制备的，所述步骤包括氟交换、胺化、与肼反应、卤化、水解和酯化及过渡金属辅助的偶联。

主权项

式I的4‑氨基‑3‑氯‑5‑氟‑6‑(取代的)吡啶‑2‑甲酸酯的制备方法其中R表示C₁‑C₄烷基、环丙基、C₂‑C₄烯基或苯基，所述苯基被1至4个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素、C₁‑C₄烷基、卤代C₁‑C₄烷基、C₁‑C₄烷氧基或卤代C₁‑C₄烷氧基；和R¹表示C₁‑C₁₂烷基或者未取代的或取代的C₇‑C₁₁芳基烷基；其中所述芳基烷基是苯基取代的烷基，其中所述苯基是未取代的或者被独立地选自下组的一个或多个取代基所取代的：卤素、硝基、氰基、C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆烷氧基、卤代的C₁‑C₆烷基、卤代的C₁‑C₆烷氧基、C₁‑C₆烷基硫基、C(O)OC₁‑C₆烷基或者其中两个相邻取代基一起成为–O(CH₂)_nO–，其中n＝1或2，只要所述取代基是空间上相容的且满足化学键合和应变能规则；所述方法包括下列步骤：a)用氟离子源氟化3,4,5,6‑四氯吡啶‑2‑甲腈(式A)以生成3‑氯‑4,5,6‑三氟吡啶‑2‑甲腈(式B)b)用氨胺化3‑氯‑4,5,6‑三氟吡啶‑2‑甲腈(式B)以生成4‑氨基‑3‑氯‑5,6‑二氟吡啶‑2‑甲腈(式C)c)使得4‑氨基‑3‑氯‑5,6‑二氟吡啶‑2‑甲腈(式C)的6‑位的氟取代基与肼反应以生成4‑氨基‑3‑氯‑5‑氟‑6‑肼基吡啶‑2‑甲腈(式D)d)用氯源、溴源或碘源卤化4‑氨基‑3‑氯‑5‑氟‑6‑肼基吡啶‑2‑甲腈(式D)以生成式E的4‑氨基‑3‑氯‑5‑氟‑6‑卤代‑吡啶‑2‑甲腈其中L是Br、Cl或I；e)用强酸和式R¹OH所示的醇水解并酯化式E的4‑氨基‑3‑氯‑5‑氟‑6‑卤代吡啶‑2‑甲腈以生成式F的4‑氨基‑3‑氯‑5‑氟‑6‑卤代吡啶‑2‑甲酸酯，其中L和R¹如先前所定义；和f)将式F的4‑氨基‑3‑氯‑5‑氟‑6‑卤代吡啶‑2‑甲酸酯与式G的芳基金属化合物、烷基金属化合物或烯基金属化合物在过渡金属催化剂存在下偶联以生成式I的4‑氨基‑3‑氯‑5‑氟‑6‑(取代的)吡啶‑2‑甲酸酯，所述式G为：R‑Met                          G其中R如先前所定义且Met表示Zn‑卤化物、Zn‑R、三‑(C₁‑C₄烷基)锡、铜或B(OR²)(OR³)，其中R²和R³彼此独立地是氢、C₁‑C₄烷基或一起形成亚乙基或亚丙基。