一种2-丙酮基-3-甲氧基哌啶的制备方法

摘要

本发明公开了一种2-丙酮基-3-甲氧基哌啶的制备方法，包含以下步骤：间羟基吡啶与甲醛、二甲胺发生Mannich反应生成2-二甲氨基甲基-3-羟基吡啶，然后甲基化生成2-二甲氨基甲基-3-甲氧基吡啶，再氢化生成2-二甲氨基甲基-3-甲氧基哌啶，然后进行氧化和Cope消除的串联反应生成2-甲烯基-3-甲氧基哌啶，然后臭氧化生成2-氧代-3-甲氧基哌啶，接着和丙酮缩合生成3-甲氧基-2-（2-氧代丙叉基）哌啶，最后氢化得到目标产物2-丙酮基-3-甲氧基哌啶。本发明2-丙酮基-3-甲氧基哌啶的制备方法中所用到的原料均为大宗商品，廉价易得；所涉及到的反应都为经典反应，收率很高；生产条件温和，没有苛刻条件，操作简单，方便工业化实现。

主权项

一种2‑丙酮基‑3‑甲氧基哌啶的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：1)2‑二甲氨基甲基‑3‑羟基吡啶的合成：3‑羟基吡啶与0.44‑1.0mol 33％的二甲胺，0.38‑0.84mol 35％的甲醛和水混合，加热回流2‑4小时，减压蒸馏收集12mmHg，110‑120℃的馏分，即为2‑二甲氨基甲基‑3‑羟基吡啶；2)2‑二甲氨基甲基‑3‑甲氧基吡啶的合成：2‑二甲氨基甲基‑3‑羟基吡啶与甲基化试剂在二氯甲烷中反应，反应温度为‑10℃～40℃；反应结束后加饱和碳酸氢钠水液洗至PH＝7～8，干燥，过滤，蒸干溶剂得到2‑二甲氨基甲基‑3‑甲氧基吡啶；所述2‑二甲氨基甲基‑3‑羟基吡啶与甲基化试剂的摩尔比为1:1～3；所述甲基化试剂为碳酸二甲酯、硫酸二甲酯或碘甲烷；3)2‑二甲氨基甲基‑3‑甲氧基哌啶的合成：上述制得的2‑二甲氨基甲基‑3‑甲氧基吡啶溶解在甲醇中，加钯‑碳催化剂，充氢气至压力为2.5～3MPa，维持温度在35℃～40℃反应；反应结束后泄压，温度降至室温后过滤除去催化剂，蒸掉溶剂，得到2‑二甲氨基甲基‑3‑甲氧基哌啶；所述钯‑碳催化剂的用量是2‑二甲氨基甲基‑3‑甲氧基吡啶用量的0.3％wt～0.8％wt；4)2‑甲烯基‑3‑甲氧基哌啶的合成：将上述制得的2‑二甲氨基甲基‑3‑甲氧基哌啶溶解在四氢呋喃中，在0℃～5℃滴加双氧水，TLC检测原料消失后，升温到30℃～35℃，继续检测至氧化中间体消失，然后减压，维持真空压力在1000～1200Pa蒸掉溶剂得粗品，再维持真空压力在250～280Pa蒸馏，收集65℃～70℃馏分，得到2‑甲烯基‑3‑甲氧基哌啶；所述双氧水的摩尔量是2‑二甲氨基甲基‑3‑甲氧基吡啶的摩尔量的0.8～1倍；5)2‑氧代‑3‑甲氧基哌啶的合成：2‑甲烯基‑3‑甲氧基哌啶与甲醇与水的混合溶剂混合，维持温度为‑10℃～55℃通入臭氧，再加还原剂还原，蒸掉甲醇，加二氯甲烷萃取，干燥，过滤，蒸干溶剂得到2‑氧代‑3‑甲氧基哌啶；所述混合溶剂中水与甲醇的体积比为1:1～5，2‑甲烯基‑3‑甲氧基哌啶与混合溶剂的质量体积比为1:6.3～20，所述还原剂为甲硫醚、亚硫酸钠、焦亚硫酸钠、三苯基膦或锡粉；6)3‑甲氧基‑2‑(2‑氧代丙叉基)哌啶的合成：将上述制得的2‑氧代‑3‑甲氧基哌啶溶解在丙酮中，加一定量的水和碱，在20℃～40℃，TLC检测至原料消失；然后调节PH＝8～8.5，减压蒸掉丙酮，分层，分去下层水相后，得到3‑甲氧基‑2‑(2‑氧代丙叉基)哌啶；所述的丙酮的用量是2‑氧代‑3‑甲氧基哌啶质量的8～10倍，水的用量是2‑氧代‑3‑甲氧基哌啶用量的5％wt～8％wt；碱的用量是2‑氧代‑3‑甲氧基哌啶用量的0.2％wt～0.5％wt；7)2‑丙酮基‑3‑甲氧基哌啶的合成：将上述制得的3‑甲氧基‑2‑(2‑氧代丙叉基)哌啶溶解在甲醇中，加钯‑碳催化剂，排空反应器中空气，充氢气至压力为2.5～3MPa，维持温度25℃～30℃反应至原料消失；泄压，降至室温后，过滤除去催化剂，蒸掉溶剂，得到粗品；再在150～155Pa下收集112℃～118℃馏分，得到2‑丙酮基‑3‑甲氧基哌啶；所述钯‑碳催化剂的用量是3‑甲氧基‑2‑(2‑氧代丙叉基)哌啶用量的0.2％wt～0.5％wt。