壳聚糖6-OH固载环糊精包合茶树油温敏凝胶的制备方法

摘要

本发明涉及一种壳聚糖6-OH固载环糊精包合茶树油温敏凝胶的制备方法，属于高分子材料的制备与改性领域。本发明将发明201310040957.4中所制备壳聚糖6-OH固载环糊精衍生物的2-NH₂进一步进行季铵化衍生，利用上述化合物在乙醇等有机溶剂中良好的溶解性能，与茶树油实现高效包合。同时加入低浓度的聚乙烯基吡咯烷酮，采用缓慢沉淀包合物的方法，有助于提高茶树油在壳聚糖衍生物分子链上固载的环糊精疏水性空腔中的包合效果。进一步利用壳聚糖季铵盐结构的温敏交联特性，获得包合抗菌剂茶树油的温敏水凝胶。本发明专利所制备的材料在生物医用敷料中具有良好的应用前景。

主权项

一种壳聚糖6‑OH固载环糊精包合茶树油温敏凝胶的制备方法，其特征是：具体制备步骤为：1)2‑NH₂季铵化的壳聚糖6‑OH固载环糊精衍生物的制备在溶剂A中加入过量的NaOH粉末，搅拌1～3小时后，过滤出过量的NaOH，得到碱性溶剂；以质量浓度为0.5～10.0％将壳聚糖6‑OH定位固载环糊精衍生物加入上述碱性溶剂，30～70℃下碱化0.5～5小时；再向上述反应体系中加入用量为壳聚糖6‑OH定位固载环糊精衍生物结构单元摩尔量的1～5倍的季铵盐中间体B，40～80℃下反应1～8小时，得到的产物用溶剂C沉淀后，再用甲醇或异丙醇洗涤，干燥后得到目标产物；溶剂A为：N,N‑二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基亚砜(DMSO)，N,N‑二甲基乙酰胺(DMAc)；季铵盐中间体B为：环氧丙基乙基二甲基氯化铵，环氧丙基丙基二甲基氯化铵，环氧丙基丁基二甲基氯化铵，环氧丙基戊基二甲基氯化铵，环氧丙基己基二甲基氯化铵，环氧丙基庚基二甲基氯化铵，环氧丙基三乙基氯化铵，环氧丙基丙基二乙基氯化铵，环氧丙基丁基二乙基氯化铵，环氧丙基戊基二乙基氯化铵，环氧丙基三丙基氯化铵中的一种或多种的混合物；沉淀剂C为：丙酮，四氢呋喃，乙腈，乙醚，N‑甲基吡咯烷酮；2)2‑NH₂季铵化的壳聚糖6‑OH固载环糊精衍生物包合茶树油将步骤1)制备的2‑NH₂季铵化的壳聚糖6‑OH固载环糊精衍生物溶于乙醇，或溶于乙醇与溶剂D以质量比1:0～1所形成的混合溶剂，得到溶液E，其中2‑NH₂季铵化的壳聚糖6‑OH固载环糊精衍生物在溶液中的质量浓度为0.01～10％；将茶树油溶于乙醇中，得到溶液F，其中茶树油在乙醇中的质量浓度为5～70％，同时将聚乙烯基吡咯烷酮以质量浓度0.001～0.3％溶解于溶液F中；将溶液E和溶液F以质量比为10:1～1:3混合后，在30～80℃的反应条件下包合反应1～20小时；反应完毕后，用10～60分钟的时间加入溶液体系质量2～40倍的沉淀剂G，在5转/分～300转/分的搅拌速度下沉淀出包合物，并用甲醇或异丙醇洗涤，干燥，得到2‑NH₂季铵化的壳聚糖6‑OH固载环糊精衍生物包合茶树油产物；溶剂D为：水，乙醇，甲醇，乙酸乙酯，DMSO，DMF，DMAc；沉淀剂G为：丙酮，四氢呋喃，乙腈，乙醚，N‑甲基吡咯烷酮；3)基于2‑NH₂季铵化的壳聚糖6‑OH固载环糊精衍生物包合茶树油衍生物的温敏凝胶制备将步骤2)制备的2‑NH₂季铵化的壳聚糖6‑OH固载环糊精衍生物包合茶树油衍生物以质量浓度为0.01～7％溶解于水，或溶解于水与乙醇组成的混合溶剂中，其中水与乙醇的混合溶剂中水与乙醇的质量比在5.5:0～4.5之间；加入与2‑NH₂季铵化的壳聚糖6‑OH固载环糊精衍生物包合茶树油衍生物质量比为5:1～1:20的甘油磷酸钠，将溶液在搅拌作用下，在30～80℃范围内搅拌反应10分钟～5小时，获得基于2‑NH₂季铵化的壳聚糖6‑OH固载环糊精衍生物包合茶树油衍生物的温敏凝胶；所述的壳聚糖6‑OH定位固载环糊精衍生物，具体制备步骤为：第一步：壳聚糖2‑NH₂保护衍生物的制备1)称取1份壳聚糖溶于30～400份的质量浓度为0.1％～10％的醋酸的水溶液中；2)将1～10份邻苯二甲酸酐溶于30～400份有机化合物A中后滴加到1)得到的反应体系中，在0～80℃下搅拌反应0.5～8小时；然后加入溶剂B使产生的壳聚糖衍生物沉淀析出，用有机溶剂C洗涤2次以上以除去多余邻苯二甲酸酐化合物，然后50～80℃下真空干燥得到邻苯二甲酸酐保护的壳聚糖衍生物a；有机化合物A为乙醇、乙醚、苯或DMF；有机溶剂B为甲醇、丙酮或乙腈；有机溶剂C为乙醇、乙醚或苯；第二步：壳聚糖2‑NH₂保护，6‑OH对甲苯磺酰酯化衍生物的制备将1份第一步得到的邻苯二甲酸酐化壳聚糖衍生物a溶解在20‑400份的有机溶剂D中，向其中加入10～100份的对甲苯磺酰氯的有机溶液E，1～60分钟滴完，然后在‑10～80℃下反应0.5～8小时，抽滤，得浅黄色固体，用有机溶剂F洗去未反应的对甲苯磺酰氯，在50～80℃下真空干燥得到壳聚糖衍生物b；有机溶剂D为DMF，DMSO或DMAc；有机溶液E中的溶剂为三氯甲烷、丙酮、N‑甲基吡咯烷酮或DMSO；有机溶液E中对甲苯磺酰氯的质量浓度为2％～40％；有机溶剂F为三氯甲烷、丙酮或N‑甲基吡咯烷酮；第三步：壳聚糖2‑NH₂保护，6‑OH叠氮化衍生物的制备称取1份第二步得到的壳聚糖衍生物b溶于10～60份的有机溶剂G中，0～80℃下搅拌使之溶解，加入1～10份的叠氮化钠，在20～100℃条件下搅拌反应1～8小时，反应结束后，使用50～300份水沉淀，用水洗涤析出物，最后依次用有机溶剂H和水洗涤2次以上，抽滤后50～100℃真空干燥得到壳聚糖的叠氮化衍生物c；有机溶剂G为DMF、DMSO或DMAc；有机溶剂H为甲醇、乙醇、丙酮、乙腈或四氢呋喃；第四步：环糊精单对甲苯磺酰化衍生物的制备1)称取1份β‑环糊精，加入3～20份质量浓度为0.2％～5％的碱I的水溶液中，在‑10～50℃下搅拌使β‑环糊精完全溶解；2)将0.5～5份对甲苯磺酰氯溶解于1～10份的有机溶剂J中，用恒压滴液漏斗在5～30分钟内滴加到1)得到的反应体系中，继续搅拌反应0.5～6小时后，加入氯化铵调节溶液的pH值到7～9，有大量的白色物质析出；用去离子水和有机溶剂J分别清洗抽滤2次以上，然后将滤饼在50～80℃下真空干燥得到环糊精的对甲苯磺酰化衍生物d；碱I为NaOH、KOH或氨水；有机溶剂J为三氯甲烷、丙酮、N‑甲基吡咯烷酮或DMSO；第五步：环糊精单炔基化衍生物的制备将1份第四步得到的对甲苯磺酰化衍生物d和1～10份炔丙胺或炔丙醇分散在10～150份的水和有机溶剂K的混合物中，在20～80℃、N₂保护下，搅拌反应12～48小时后，加入沉淀剂L，析出沉淀，过滤，用水、有机溶剂K洗涤2次以上后，将滤饼在50～80℃下真空干燥得到环糊精的单炔基化衍生物e；有机溶剂K为乙醇、丙醇、DMF或DMSO；水和有机溶剂K的混合物中水与有机溶剂O的质量比为1:9～9:1；沉淀剂L为乙腈、丙酮、四氢呋喃或N‑甲基吡咯烷酮；第六步：点击化学反应制备壳聚糖2‑NH₂保护，6‑OH定位固载化环糊精衍生物1)称取1份第三步得到的壳聚糖的叠氮化衍生物c，溶解于1～30份的有机溶剂M中；2)称取0.01～0.1份CuSO₄·5H₂O分散于1～10份有机溶剂N中，加入0.01～0.1份抗坏血酸钠及0.01～0.5份水，增进溶解；3)将1)得到的溶液和2)得到的溶液进行混合；4)称取1～5份第五步得到的环糊精的单炔基化衍生物e加入3)得到的混合溶液中，在0～80℃下搅拌反应0.5～8小时，停止反应，加入沉淀剂O后，用水洗涤2次以上，将滤饼在50～80℃下真空干燥得到邻苯二甲酸酐化壳聚糖固载环糊精衍生物f；有机溶剂M为DMSO、DMF或DMAc；有机溶剂N为乙醇、丙醇、DMF或DMSO；沉淀剂O为乙腈、丙酮、四氢呋喃或N‑甲基吡咯烷酮；第七步：2‑NH₂的脱保护反应及壳聚糖6‑OH固载环糊精衍生物的获得将1份第六步得到的邻苯二甲酸酐化壳聚糖固载环糊精衍生物f浸泡在20～200份的水合肼溶液中(其中H₂NNH₂与H₂O的摩尔比为1:0.5～1:3)，20～60℃下加热搅拌反应12～36小时，用有机溶剂P沉淀后，用有机溶剂Q洗涤两次后在50～80℃下真空干燥得到壳聚糖6‑OH固载环糊精衍生物g；有机溶剂P为甲醇、丙酮或乙腈；有机溶剂Q为乙醇、乙醚或苯。